《自然结构与分子生物学》杂志发表的一项研究首次证明，一种已获准用于医疗的药物可以稳定几乎所有人类蛋白质的突变版本，无论突变位于序列的哪个位置。
研究人员设计了七千种加压素 V2 受体 (V2R)，这种受体对于正常的肾功能至关重要，他们在实验室中创造了所有可能的突变变体。
V2R 的错误突变会阻止肾细胞对激素加压素做出反应，导致无法浓缩尿液并引起过度口渴和大量稀释尿液，从而引起肾性尿崩症 (NDI)，也称为精氨酸加压素抵抗，这是一种罕见的疾病，大约每 25,000 人中就有 1 人患有此病。
当他们进行进一步实验，专门观察患者身上观察到的突变时，他们发现，临床批准用于治疗其他肾脏疾病的口服药物托伐普坦，可使 87% 不稳定突变（69 种已知致病突变中的 60 种，以及 965 种预测致病突变中的 835 种）的受体水平恢复到接近正常水平。
“在细胞内部，V2R 会通过一个严格管理的交通系统进行传输。突变会导致堵塞，因此 V2R 无法到达细胞表面。托伐普坦能够稳定受体足够长的时间，以便细胞的质量控制系统能够让它顺利通过，”该研究的第一作者、巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的博士后研究员 Taylor Mighell 博士解释道。
该研究小组此前已证明，大多数突变会通过改变蛋白质的稳定性来影响其功能，使整个结构比正常情况更加不稳定。
根据该研究的作者，托伐普坦无论突变位于何处都能发挥作用，因为蛋白质会在折叠和非折叠形式之间切换。大多数V2R突变使非折叠形式的可能性更大。当托伐普坦与V2R结合时，它更倾向于折叠形式而非非折叠形式。
这项研究是首个原理验证研究，证明一种药物可以像“近乎通用”的药理伴侣一样发挥作用，这意味着无论蛋白质在哪里发生突变，它都能附着在蛋白质上并稳定其结构。在本研究中，几乎十分之九的病例都存在这种现象。
这些发现或有助于解决罕见病医学领域一个长期存在的挑战。罕见病是指每2000人中发病率低于1人的任何疾病。尽管个体患病率较低，但罕见病对全球健康构成了巨大的挑战，因为其类型数千种，这意味着全球约有3亿人患有罕见病。
大多数罕见病是由DNA突变引起的。同一基因可以发生多种突变，因此患有“同一种”罕见病的患者可能携带不同的突变。由于很少有人会携带相同的突变，因此药物研发进展缓慢，且缺乏商业吸引力。大多数治疗方法都只是帮助控制症状，而不是解决罕见病的根本原因。
先前的研究表明，40% 到 60% 的罕见病致病突变会影响蛋白质的稳定性。如果未来的研究证实这些被拯救的受体能够正常工作，这项研究将为罕见病药物的开发提供新的路线图。研究人员可以寻找一种靶向稳定整个蛋白质的药物，而不是寻找针对单个突变的药物。
V2R 是人体最大的受体家族之一，也称为 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。 GPCR 大约有 800 个基因，是所有获批药物中约三分之一的靶点。许多罕见和常见疾病都是由于 GPCR 无法正确折叠或运输到细胞表面而引发的，即使它们的信号传导部分基本完好无损。
“如果我们发现的行为也适用于 GPCR 家族的其他成员，那么药物开发人员就可以不用花费数年时间寻找定制治疗分子，而是尝试寻找一般或通用的药理伴侣，从而大大加速许多遗传疾病的药物开发流程，”ICREA 研究教授、威康桑格研究所（英国欣克斯顿）和基因组调控中心（巴塞罗那）组长 Ben Lehner 总结道。
https://medicalxpress.com/news/2025-09-drug-evidence-universal-pharmacological-chaperone.html?utm_source=nwletter&utm_medium=email&utm_campaign=daily-nwletter
