阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆症的主要原因，全球近4000万人受其影响，导致记忆力和独立生活能力逐渐丧失。尽管过去几十年进行了广泛的研究，但至今仍未找到能够阻止或逆转这种毁灭性疾病进展的治疗方法。
在阿尔茨海默病中，导致神经元功能障碍的主要因素是tau蛋白。 tau蛋白通常在维持神经元内部结构的稳定性方面发挥着至关重要的作用，就像铁轨帮助火车保持行驶路线一样。然而，在某些疾病中，tau蛋白会发生异常修饰并开始聚集，破坏这种运输系统，从而导致神经元损伤和随后的记忆丧失。
一个国际研究团队报告了一种新的机制，即提高天然代谢物 NAD? 的水平可以保护大脑免受阿尔茨海默病相关的退行性病变的影响。他们的论文题为“NAD? 通过调节 EVA1C 的差异性选择性 RNA 剪接逆转阿尔茨海默病的神经功能缺陷”，发表在《科学进展》杂志上。
该团队由挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院的副教授 Evandro Fei Fang 领导，与中国暨南大学的 Oscar Junhong Luo 教授和葡萄牙米尼奥大学的副教授 Joana M. Silva 合作。
NAD?如何支持大脑健康
NAD?（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式）是人体能量代谢和神经元恢复中一种重要的代谢物。它通常会随着年龄的增长而减少，尤其是在各种神经退行性疾病中。
“初步研究表明，补充 NAD? 前体，例如烟酰胺核苷(NR) 或烟酰胺单核苷酸 (NMN)，可以在 AD 动物模型和早期临床试验中提供治疗益处。然而，这些益处背后的分子机制仍不甚明了，”第一作者艾瑞雪 (Alice Ruixue Ai) 说。
这项新研究揭示了NAD?通过一种此前未知的RNA剪接通路发挥作用。该通路受一种名为EVA1C的蛋白质调控，EVA1C在RNA剪接过程中扮演着至关重要的角色。 RNA剪接允许单个基因产生多种蛋白质亚型，而不同的亚型可能表现出不同的效应。 RNA剪接失调是近期公认的阿尔茨海默病风险因素之一。
研究人员发现，当 NAD? 水平升高时，EVA1C 有助于纠正 RNA 剪接错误。这种修复过程可以改善数百个基因的功能，其中许多基因对大脑健康至关重要，从而有助于逆转 tau 蛋白引起的神经退行性损伤。
从线虫到小鼠再到人脑的跨物种验证
为了证明这种机制的影响，研究人员采用了一种综合方法，包括计算机预测和在不同动物模型（包括蠕虫、小鼠以及人脑样本）中的验证。
他们首先在一种特定类型的线虫中发现了与年龄相关的RNA剪接变化。他们发现，补充NAD?可以纠正由毒性tau蛋白引起的剪接问题。在携带tau相关突变的小鼠中，补充NAD?改善了RNA剪接，恢复了大脑功能，并增强了记忆力。
“值得注意的是，我们发现当 EVA1C 基因被敲除时，这些益处就消失了，这证实了 EVA1C 对于 NAD? 介导的神经保护至关重要，”副教授 Evandro Fei Fang-Stavem 说。
与这些动物研究结果一致，早期阿尔茨海默病患者的脑细胞中 EVA1C 水平显着降低。
利用人工智能揭示机制
为了进一步研究 EVA1C 的工作原理，该团队利用人工智能驱动的平台来预测蛋白质之间的相互作用，分析了数百万个蛋白质的结构、序列和进化数据。
分析表明，NAD?促进了一种特定形式的EVA1C的形成，该EVA1C能有效结合对蛋白质折叠和清除至关重要的必需蛋白质。这种联系将代谢稳态、RNA剪接过程和蛋白质管理联系起来，而这三个过程在阿尔茨海默病中均受到严重损害。
迈向阿尔茨海默病新疗法
本研究通过建立 NAD? 与 EVA1C 之间的联系，为开发新的疗法和优化人类 NAD? 增强策略奠定了基础。
“我们认为，维持 NAD? 水平可能有助于保持神经元特性并延缓认知衰退，从而为增强 RNA 剪接的联合治疗铺平道路，”艾说。
