当细胞内的DNA断裂时，可能带来灾难，尤其是当损伤发生在基因组中难以修复的区域时。如今，南加州大学多恩西夫文理学院的科学家Irene Chiolo和Chiara Merigliano发现，一种名为Nup98的蛋白质（长期以来以帮助分子进出细胞核而闻名）还发挥着另一个令人惊讶的作用：引导细胞最精细的修复，并降低可能导致癌症的基因错误的风险。他们的研究结果发表在《分子细胞》杂志上。
在美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会和美国癌症协会的支持下，研究人员发现，Nup98 在细胞核深处形成了液滴状结构。这些“凝聚物”在被称为异染色质的区域内，像保护性气泡一样，包裹着断裂的 DNA 链。异染色质是遗传物质紧密堆积的区域，因此进行精确修复尤为困难。
异染色质——Chiolo 研究的重点之一——充满了重复的 DNA 序列，这使得细胞很容易将一段序列与另一段序列混淆。Nup98 的液滴有助于将受损部分从该致密区域剥离，并创建一个更安全的空间，使其能够进行精确修复，从而降低可能导致癌症的基因混淆的风险。
研究人员还发现，Nup98 有助于调动紧密堆积的异染色质中的受损部位，因此它可以到达细胞核中修复更安全的不同部位。
协调维修人员
对于 DNA 修复来说，时机至关重要，而 Nup98 最重要的作用之一就是知道何时说“还没有”。
这种蛋白质的液滴状凝聚物在受损DNA周围形成一道临时屏障，阻挡某些修复蛋白进入，这些蛋白如果过早到达可能会造成麻烦。其中一种名为Rad51的蛋白质，如果过早介入，可能会意外地将错误的DNA片段缝合在一起。
“Nup98液滴会阻止Rad51，直到其他机制完成工作，将正确的碎片排列起来，”Chiolo说。“只有当受损的异染色质移动到不同的核空间时，Rad51才能安全地完成修复。”
通过协调这个精心安排的过程，Nup98 帮助细胞避免危险的基因重排——这是维持基因组稳定性和减缓导致癌症和衰老的过程的关键部分。
对癌症和治疗的影响
尽管研究人员研究的是果蝇细胞，但获得的见解有助于解释类似的DNA修复机制如何在人类中发挥作用。果蝇的许多DNA修复机制在不同物种间是共享的，这使得它们成为理解基因组稳定性的有力模型。
Nup98 的发现可能对现实世界产生影响，尤其是对急性髓系白血病等已知 Nup98 突变发挥作用的疾病。通过阐明 Nup98 如何引导 DNA 修复，科学家希望揭示其突变为何如此危险，以及如何利用这些突变在靶向治疗中破坏癌细胞。
Merigliano 表示： “最终，我们也许能够将导致癌症（尤其是急性髓系白血病）的 Nup98 突变转化为治疗目标——要么通过专门破坏携带突变的细胞，要么通过灭活突变蛋白质的有害功能。”
研究团队还看到了可以增强或模仿 Nup98 保护功能的治疗的长期潜力，从而降低基因组不稳定的风险，这不仅是癌症的主要因素，也是衰老和其他基因组不稳定疾病的主要因素。
这项研究是一项国际合作，有来自 7 个机构的 17 位科学家参与。
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