悉尼大学领导的研究小组发现，坏死内皮部位的红细胞破裂是导致 COVID-19 微血管阻塞的主要驱动因素，从而绕过了纤维蛋白和血小板凝块的预期作用。
在COVID-19疫情期间，人体最小血管出现严重损伤的病例，这些损伤可能导致器官突然衰竭，并伴有持续数月的症状。受感染患者的组织显示，肺、心脏、肾脏和肝脏血管系统均存在广泛的内皮损伤。
血栓形成的标准模型——由纤维蛋白和血小板形成的微血管凝块——难以解释毛细血管功能障碍的程度。抗凝疗法仅显示出轻微的疗效，这提出了COVID-19微血管病变可能遵循不同机制的可能性。
在《自然》杂志发表的这项研究“缺血性内皮坏死性凋亡诱导溶血和 COVID-19 血管病”中，研究人员设计了多模态成像和遗传模型来确定红细胞(RBC) 溶血而不是血栓形成是否导致微血管阻塞。
研究人员利用新冠患者尸检组织评估了其肺、心脏、肾脏和肝脏的1000多条血管。尸检显示降解的样本被排除在外。
影像学检查显示内皮细胞表面标志物和细胞完整性普遍丧失。细胞死亡在组织损伤严重的器官中最为常见，尤其是心脏、肝脏和肾脏。高达50%的血管出现内皮脱落的迹象。
组织学和电子显微镜检查发现，一种富含蛋白质的非细胞物质沉积于血管壁。该物质对红细胞膜标记物CD235染色强烈，但对纤维蛋白、血小板或DNA无染色。裂解红细胞的膜堆积在坏死内皮细胞周围，并夹在完整的红细胞之间。
在肺部，这种模式并不常见。在肝脏、肾脏和心脏中，27%-30%的血管出现膜沉积。COVID-19 患者的组织中，红细胞溶解的发生率高于非 COVID-19 急性呼吸窘迫综合征 (ACS) 患者的对应对照。
患有心肌梗死、中风和肠缺血的非 COVID 患者的尸检样本显示出与 COVID 患者相同的内皮坏死模式、红细胞膜沉积和微血管阻塞。
红细胞溶血出现在肾脏、肝脏和心脏中高达45%的微血管中，肺部受累程度极小。相关成像和强度映射证实了内皮损伤与红细胞破裂膜碎片之间的空间关联。
在患有心肌梗死、中风和肠缺血的非 COVID-19 患者的组织中观察到了类似的内皮细胞死亡和红细胞裂解模式。
在小鼠模型中，单纯的缺血会引发内皮细胞坏死性凋亡，以磷酸化的 MLKL 和 RIPK3 为标志，同时伴有补体介导的红细胞裂解。
SARS-CoV-2感染在肺以外的器官中引起轻微溶血。内皮细胞中Mlkl基因缺失可减少红细胞碎片化、微血管阻塞和器官损伤。在C9缺陷小鼠中，红细胞溶解也受到抑制，证实了补体激活的必要性。
实时活体显微镜检查显示，溶血的红细胞膜粘附于坏死的内皮细胞，层层堆积形成阻碍灌注的物理障碍物。这些血管内沉积物独立于血小板或纤维蛋白形成。
在缺乏MLKL或补体功能的小鼠中，局部出血增加，表明红细胞膜沉积作为结构性止血屏障。裂解的膜诱导了完整红细胞的聚集，并且仅在低剪切条件下发生。
在体外，在没有血小板、白细胞或血浆的情况下，仅红细胞碎片就足以引发粘附和聚集。缺乏内皮MLKL的小鼠的灌注得到改善，组织损伤减少，这与坏死性凋亡驱动的溶血在促进血管阻塞中的作用一致。
研究人员得出结论，内皮细胞坏死性凋亡引发了补体激活导致附近红细胞破裂的级联反应。
这些裂解细胞的碎片会在受损的血管壁上形成物理密封，防止血小板和纤维蛋白受损时发生间质出血。然而，当这种反应过度时，同样的物质会积聚成阻塞性聚集物，阻碍血流。
研究结果表明，坏死性凋亡和补体共同构成了一种基于红细胞的微血管调控机制，该机制独立于经典的凝血途径。抑制MLKL或补体可减少血管阻塞并改善组织灌注，但也会增加出血风险，揭示了保护和止血之间的权衡。
通过识别血小板驱动血栓形成之外的机制，该研究或许能够解释为何抗凝剂常常无法恢复COVID-19患者的微血管血流。潜在的治疗方法可能包括阻断坏死性凋亡、抑制终末补体或清除游离血红素——尽管作者指出，破坏该系统也可能削弱其保护功能。
作者写道：“我们的研究表明，存在一种由死亡的 EC 诱导的红细胞止血机制，其功能不依赖于血小板和纤维蛋白。”
“针对这一溶血过程的治疗可能会减少 COVID-19 和其他与器官缺血相关的主要人类疾病中的微血管阻塞。”
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