MAY 13, 2024
by Dr. Markus Bernards, Goethe University Frankfurt am Main
法兰克福歌德大学的一项研究表明，沙利度胺衍生物可能适用于治疗癌症。沙利度胺在 20 世纪 50 年代作为安眠药上市。后来，它因在怀孕早期导致严重的胎儿畸形而声名狼藉。
众所周知，该分子会标记细胞中的蛋白质以进行降解。在目前的研究中，研究人员制作了沙利度胺衍生物。他们能够证明这些衍生物会影响负责癌细胞存活的蛋白质的降解。
该研究结果发表在《细胞报告物理科学》杂志上。
几乎没有哪种分子的历史比沙利度胺更动荡。沙利度胺是上世纪 50 年代许多国家批准的一种药物的主要成分，是一种镇静剂和安眠药。然而，人们很快发现，服用沙利度胺的孕妇经常生下有严重畸形的婴儿。
然而，在过去的几十年里，医学界再次对它寄予厚望。研究表明，除其他外，它能抑制血管生长，因此可能适合切断肿瘤的营养供应。此外，它在治疗多发性骨髓瘤（骨髓中的恶性肿瘤）方面也非常有效。
“我们现在知道沙利度胺是一种‘分子胶’，”法兰克福歌德大学药物化学研究所的程新来博士解释道。“这意味着它能够抓住两种蛋白质并将它们拉在一起。”
这尤其有趣，因为其中一种蛋白质是一种“标签机”：它将一个明确的标签贴在另一种蛋白质上，上面写着“废物”。
细胞的废物处理系统可以识别这种标记：它会抓住标记的蛋白质分子并将其粉碎。“正是这种机制解释了沙利度胺的不同作用，”程说。“根据标记的蛋白质，它可以导致胚胎发育过程中的畸形，或者杀死恶性细胞。”
这种机制为医学带来了巨大的可能性，因为癌细胞依赖某些蛋白质才能生存。如果能够系统地瞄准和粉碎这些蛋白质，就有可能治愈这种疾病。问题是分子胶水相当特殊。
它的结合伙伴之一始终是细胞的标记机，或者用科学术语来说是一种 E3 连接酶，称为 CRBN。在体内成千上万的蛋白质中，只有极少数蛋白质会成为另一个伙伴——具体是哪些，因胶水而异。
“这就是我们生产一系列沙利度胺衍生物的原因，”Cheng 说道。“然后我们检查它们是否具有类似胶水的特性，如果有，它们对哪些蛋白质有效。”为此，研究人员将其衍生物添加到培养细胞系中的所有蛋白质中。然后他们监测了这些蛋白质中的哪些随后在 CRBN 存在下被降解。
“在这个过程中，我们确定了三种衍生物，它们能够标记一种对降解非常重要的细胞蛋白 BCL-2，”Cheng 解释说。“BCL-2 会阻止细胞自毁程序的激活，因此，如果没有它，细胞就会死亡。”
这就是为什么 BCL-2 一段时间以来一直是癌症研究的焦点。甚至已经有一种治疗白血病的药物，叫做维奈克拉，它可以降低 BCL-2 的疗效，从而导致突变细胞自毁。
“然而，在许多癌细胞中，BCL-2 本身发生了突变。因此，维奈克拉不再抑制这种蛋白质，”Cheng 说道。“我们能够证明我们的衍生物也标记了这种突变形式以进行降解。此外，我们在马克斯普朗克生物物理研究所的合作伙伴在计算机上模拟了沙利度胺衍生物与 BCL-2 的相互作用。这表明衍生物与维奈克拉结合的位点完全不同——我们后来也能够通过实验证实这一结果。”
此外，研究人员还在患有癌细胞的果蝇身上测试了他们的物质。用这种方法治疗的果蝇的存活率要高得多。然而，程警告不要抱有过高的期望，因为这些结果仍然是基础研究，“尽管它们表明改良的沙利度胺分子具有巨大的治疗潜力，但我们还不能说它们是否会在某个时候真正在实践中得到证实。”
