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BBC: 癌是怎样进化产生的？

(2016-06-20 07:17:10) 下一个

癌症是进化过程的副产品

梅丽莎.霍根布姆（Melissa Hogenboom）

Image caption 癌细胞生长速度很快，并迅速失控。(图片来源: Science Photo Library )

人类能够最终打赢“癌症战争”吗？

最新的数据表明，人类离赢得“癌症战争”还有太远的距离。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的最新数据统计，在美国，一个男性一生中患癌症的风险是42%，女性是38%。在英国，这一数字甚至更糟。根据英国癌症研究所（Cancer Research UK）的研究，54%的男性和48%的女性会在生命中某刻罹患癌症。

病例数字也在上升。麦克米伦癌症援助机构（Macmillan Cancer Support）数字显示，2015年在英国有250万人为癌症患者。这个数字以每年百分之三的速度在增长，也就是说在过去的五年间新增了400,000 名癌症患者。

此类数字显示癌症不仅非常普遍，而且越来越司空见惯。但是为什么会有那么多人罹患癌症呢？

为了对此有更好的解释，我们必须明白一点，那就是癌症是人类进化过程的一个不幸的副产品。大而复杂的动物，如人类，容易受到癌症的攻击，正是因为他们体格庞大，机体复杂。

但是即使癌症本身是进化过程导致的问题，我们依然可以用目前最先进的也是最前沿的想法去创造先进的治疗手段去对付癌细胞，提高治愈癌症的概率并提升我们的健康水平。

要了解癌症是如何存在的，我们需要了解发生在我们身体内的一个最基本的过程：细胞分裂。

我们每个人都始于一个卵子和精子细胞的结合。在几天之内，这个卵子和精子就会变成一个包含有几百个细胞的囊。随着时间的推移，等我们到了18岁成年时，我们体内的细胞已经不断的分裂太多太多次，以至于即使是科学家们也无法就我们人体究竟有多少细胞数量达成一致意见，即使在几万亿数量级水平上，也无法达成一致。

细胞分裂在身体内部是被非常严格控制的。举例来说，比如我们的手第一次成形是因为一部分细胞会通过“细胞自杀”的方式经历一个凋亡的过程，在两个手指中间的位置腾出空间来，从而形成手指。

Image caption 随着癌细胞变异，它们的基因也开始多样化(图片来源: Science Photo Library)

癌症与细胞分裂息息相关，两者之间的重要区别在于癌细胞打破了其他细胞严格遵循的细胞分裂的规则。

“就好像他们是另外一种有机体，”英国剑桥大学的生物科学家蒂莫西.韦尔（Timothy Weil）说。“细胞分裂速度越快就容易获得营养，也就越容易形成癌症，并且更容易存活与成长。”

健康的细胞分裂被严格标记并面临限制，但是癌细胞的分裂是野蛮、失控式的繁殖和扩散。

“成年的细胞是被持续的严格控制的”，韦尔说，“基本上我们可以把癌症理解为对这些细胞失去了控制。”

通常情况下我们人体内的某些基因会阻止细胞意外生长，比如 P53基因，但如果他们在癌细胞中发生突变，那么癌细胞就会在这种失控的模式下成长。

当然我们的身体非常善于识别这些突变。我们身体内部的生物系统会在突变细胞对人体健康产生危害时摧毁突变最严重的细胞。

在我们身体内部有一些负责“纠正错误”的基因，他们会指导我们杀死那些腐坏的细胞。“上百万年的进化让我们的身体非常善于修正错误，”英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的教授查尔斯.斯旺顿（CharlesSwanton）说到。“基因在这方面非常强大，但是并不完美。”

威胁就来自于这一小撮腐坏的但并没有得到应有的修复的细胞。某一个未修复的腐坏的细胞通过分裂会变成几千个，几万个癌细胞。最终，一个肿瘤中可能存活了几十亿个癌细胞。

这引发了一个极具挑战的问题，当一个腐坏的细胞通过分裂，生长成一个肿瘤的时候，我们就需要消灭每一个单独的癌细胞，那么这个患癌的人才可以被治愈。只要腐坏的细胞存活，哪怕只是很少的一部分，都可以迅速生长并形成肿瘤。

癌细胞并不相似，而且是非常不同。每一次癌细胞分裂，他们都有潜在的可能重新变异，也就是说癌细胞在不断的进化。

当癌细胞在肿瘤里变异，他们的基因会变得越来越多样化，在进化的作用下，变异就会主动去找这些细胞里边最恶性的细胞。

基因多样性是“生活的调味品”，这是大自然的一种进化选择的基础，斯旺顿说。他的意思是通过自然选择的进化，也就是查尔斯.达尔文在1859年首次提出的理论。

癌症细胞通过进化而完成基因的多样性，正如个体物种例如人类、狮子、青蛙、甚至细菌的进化方式。“肿瘤并不是线性的进化，”斯旺顿说。“他们通过分支进化的方式演变，也就是说同一个肿瘤中没有两个完全一样的癌细胞。”

Image caption 癌症细胞通常需要反复治疗。(图片来源: JC Revy/ISM/SPL)

本质上，在肿瘤内的癌细胞会变得越来越致命。“实际上我们所做的就是针对进化中产生多样性与健康的细胞分支进程，使细胞群挺过癌症治疗并最终取得良好的临床结果，”斯旺顿说。

癌变的肿瘤就像树一样，主干上有很多枝杈，每个新生枝杈都是新的细胞突变。

癌症之所以很难消灭是因为肿瘤在持续不断的改变他们的基因结构。

这就是为什么斯旺顿和其他研究人员采用进化性的眼光探寻着解决癌症的办法。斯旺顿即是临床医生也是理论科学家，他的专长是肺癌领域。他的研究工作已经揭示了癌症的一些工作原理，他希望这些成果可以帮助他最终找到更有效的精准治疗癌症的方法。

我们可以把肿瘤内部的细胞进化过程想象为一个长满树枝的大树。树根是触动基因变异的机关：树根细胞的变异影响到肿瘤内的所有细胞。

理论上来说，如果任何一个疗法可以精准定位这个树根主干突变，并且成功摧毁它，那么就应该治愈了整个肿瘤。这也是现在很多治疗使用的疗法。比如针对肺癌的EGFR靶向治疗药物，还有针对导致黑色素瘤变异基因的BRAF抑制剂基因疗法。

但是问题在于这些疗法并没有当初科学家们预期的有效，即使是在一些靶向治疗中，时间一长就会出现耐药性。

“这是因为一个肿瘤里边有一个或多个的癌细胞分支发生了突变，产生了耐药性，因此治疗失去了效果。”斯旺顿说。

换句话说，一些在肿瘤里的分支癌细胞通过进化对针对于主干突变的疗法产生耐受性，因此躲过了靶向疗法。

斯旺顿和他的同事们已经注意到了这个问题，并且正在寻找新的方法，希望能够得到更好的治愈办法。

平均一个肿瘤里边会保存着万亿个癌细胞，很多癌细胞可以通过变异对主干突变的治疗产生免疫。

但是如果我们采用一种可以同时治疗两种主干突变的疗法进行治疗呢？单个癌细胞成功规避二次靶向药物交叉攻击的机会非常罕见。

Image caption 一些靶向的药物可以更有针对性的分解癌细胞。(图片来源: Alfred Pasieka/SPL)

为此，斯旺顿和他的同事们精确的计算具体要同时进行多少种针对于主干突变的药物交叉攻击才能够彻底的消灭癌细胞。他们发现“三”是一个神奇的数字，他们的数据表明在同时攻击三个主干突变后，会成功摧毁“大树的主干”，并最终摧毁肿瘤内的每一个癌细胞。

当然这种治疗方法并不便宜，因为它需要研究者们研究病人的具体癌症情况，找到变异的主干，只有这样调制和使用合适有效的鸡尾酒合成疗法。

“我们采用了为肿瘤测序的方法，并针对每个病人生产不同主干抗原的办法，”斯旺顿说。

来自意大利都灵大学的阿尔贝托.巴尔代利（Alberto Bardelli）教授是大肠癌方面的权威，他从进化理论中得到灵感，寻找应对癌细胞耐药性的办法。

“所有肿瘤都会产生耐药性，我为此感到失望和痛苦”，他说。巴尔代利教授目前基于这种耐药性开发新的治疗癌症的疗法。

他开始检测具有耐药性的癌细胞，他称这些细胞为“克隆”。在病人采用某种药物疗法的过程中，巴尔代利对这个过程进行监测，并观察具有耐药性的“克隆”细胞是否会成为肿瘤中的主宰细胞。

这个时候，巴尔代利停止了对癌症的药物治疗，这样做的目的是为了使克隆细胞脱离所处的进化环境，该环境正是使得克隆细胞成为如此有耐药性的前提。这样肿瘤内的其他细胞也因此得到反扑的机会，普通的癌细胞开始与之前占主导的“克隆”癌细胞对抗，相互吞噬。这一结果导致的就是癌细胞自己开始内战了。

当其他的克隆细胞占据优势之后，就是需要再次使用药物的时候，因为这些新的克隆细胞还没来得及产生耐药性。巴尔代利称之为“克隆之战”。

Image caption 阳光暴晒会导致基因损伤。(图片来源: Getty )

“我们用新克隆细胞对付之前的旧克隆细胞，有了胜负之后，我们改变他们的生存环境，停止药物。胜出的癌细胞不适应新的环境，开始消失被其他细胞取代。你可以理解为我们引发不同性质的肿瘤细胞之间的相互对抗。

“我们的目的就是激发那些对治疗方法无效的癌细胞去攻击其他的癌细胞。”

目前来说这种方式是否有效还是一个未知数，巴尔代利和他的团队在2016年夏季开始临床试验。

此类进化式的方法给癌症治疗带来了希望，但同时重要的是，我们需要增加对于引发癌症诱因的了解。

2013年一项大规模的基因研究在这个领域做出了重大的进展。研究者通过对癌症病人基因组的研究，探究30种最常见的癌症基因突变的生物标识。

这些生物标示显示了在肺癌，皮肤癌，卵巢癌等癌症中基因上的小的化学变化。在格拉斯哥大学任职的外科专家安德鲁.比安金（Andrew Biankin）是研究小组成员之一。他认为通过观察可以发现每个受攻击的基因留下的受损的标记。

“通过观察，我们发现皮肤癌中的恶性黑色素瘤中有明确的证据显示与紫外线暴晒有直接关系，而在肺癌中能够发现由于吸烟所导致的印记,”安德鲁教授进一步解释。“而证据显示这些受损的基因细胞通过遗传也永远无法得到修复。”

“除了已知的癌症标识，研究小组还发现了不同寻常的癌细胞基因组成结构，但并不清楚癌症的诱因是什么，我们的团队正在努力寻找出原因，”他说。

”对于比安金和赞助这个项目的英国癌症研究的科学人员来说，最大的挑战来自于必须要非常清晰的理解寻找出基因变异的原因。

Image caption 很多癌症在我们基因里边留下了清晰的印记. (图片来源: Paul Wootton/SPL)

寻找针对癌症的有效治疗办法，理解癌症诱因至关重要，另外一些人则强调目前更重要的是癌症的预防。因为现在清晰的证据表明，一些潜在风险能够导致基因突变引发癌症，例如吸烟及阳光下的暴晒。

美国癌症社会(American Cancer Society)的首席医疗官奥蒂斯.布劳利（Otis Brawley）认为专注于这些潜在风险能够预防癌症的形成。他给出了两个惊人的数字，在1900年美国每10万人当中有65个人因患癌症死亡，但是仅仅在90年后，在同规模的调查中，因患癌症死亡人数迅速飙升至210人。

“这说明在过去90年中有一些因素导致了癌症发病率的提高。如果我们能够消除诱因，那么患癌率将会下降。”

美国在过去20年中死亡率下降了25%，“有超过一半的原因是因为癌症预防活动的普及，” 布劳利说。

这说明一些曾经导致死亡的癌症病因得到了有效的预防。例如，在美国，吸烟导致了超过三分之一的癌症死亡. 根据英国癌症研究机构的说法吸烟就是“世界上最能够通过预防而避免的死因。”

尽管癌症死亡率下降是个好消息，患癌率却在逐年上升。

从某种程度上说这是因为某些癌症并不太容易诊断，因此病例也没有被发现和统计。比如前列腺癌就属于这种情况。