吃与活
科学地吃，健康地活
一岁时的圣诞卡上的爱迪和凯西 （from: addiandcassi.com）
最近看到一篇研究文章，波恩大学的雷智教授（Eicke Latz）和同事们用环糊精（Cyclodextrin），一种常见的环状寡糖，成功地溶解了粥状动脉硬化动物模型血管中的胆固醇结晶，减少了血管壁上的粥状沉积斑。一般而言，粥状动脉硬化一旦形成，便难以逆转。所以这个削减粥状沉积斑的体内实验是一个突破，为治疗粥状动脉硬化开辟了新的途径。
多年前我的一位朋友在实验中使用环糊精来去除细胞膜中的胆固醇，我当时曾经怀疑这种处理是否会损坏细胞。虽然大家都知道粥状动脉硬化与胆固醇沉积在血管壁有关，可是以前没人敢尝试将环糊精用在体内来治疗粥状动脉硬化。 那么雷智教授的想法是从哪里来的呢？
也许没人能够想到，是一对为挽救患上一种罕见遗传病的双胞胎女儿而上下求索九年的家长，给科学家们提供了这个思路，这为开创可能挽救千百万粥状动脉硬化病人的新疗法立下首功。
韩裴夫妇（Chris and Hugh Hempel），原来在Netscape 公司工作。这对网络热潮时代的受益者在1999年退出公司后有自己的事业和一个美满的家庭，随之而来的一对如花似玉的双胞胎姊妹爱迪和凯西（Addi和Cassi，见上图）更给他们的生活增添了无穷的乐趣。然而这种快乐却没有维持多久。他们发现两个女儿越来越有些异常，经过多次的检查，医生诊断三岁的爱迪和凯西患上了被称为儿童阿兹海默氏病的尼曼 - 匹克C型病[Niemann-Pick type C disease (NPC)]。 这种病是由于一种胆固醇转运蛋白基因突变造成的，由于转运蛋白功能丧失，胆固醇在细胞内积累，引起神经，肺和肝的病变，最后导致患者在十几岁时死亡。这种病非常罕见，在全世界仅有约五百例，而且由于市场有限，大医药公司兴趣不大，所以无药可医。
一般人也许不得不接受命运的安排，但这不是韩裴夫妇的性格。他们想尽各种办法，搜索收集各种科研资料。尽管这种病很罕见，潜在的药物市场有限，但科研人员感兴趣的是与疾病有关的生理机制和调控机理，他们为搞清致病原因和寻找治疗方法做了很多工作。韩裴夫妇从几千篇文献中惊喜地发现了环糊精治疗尼曼 - 匹克C型病的老鼠模型的研究论文。于是他们先自己试吃各种环糊精，然后给女儿吃，但效果似乎不明显。根据在动物模型上的研究，环糊精不能突破脑血屏障，必须注射到脑脊液中才能有效。但环糊精注射到脑脊液中这种治疗方式必须得到食品和药物管理局（FDA）的批准，然而FDA因为没有相关的安全数据，不予放行。韩裴夫妇了解到强生公司（Johnson & Johnson）有这个数据，可是强生公司因为商业机密拒绝提供。焦急的韩裴夫妇于是在博客上吐槽，这可能惊动了公司高层，于是公司第二天就提供了数据。FDA也在几个星期后批准了注射申请。环糊精注射虽然没能治愈这种病，但的确改善了症状，比如孩子部分地恢复了听力。过去这种病只能越来越糟，症状改善是从来就没有发生过的事情。根据这些尝试的结果，2012年美国国立卫生研究院（NIH）开始了环糊精治疗尼曼 - 匹克C型病的临床试验。目前，巴西，西班牙，荷兰，日本等国都有人采用环糊精疗法来治疗这种病。
那么关心尼曼 - 匹克C型病的韩裴夫妇又是如何给粥状动脉硬化的研究提供线索的呢？其实并不难理解，因为胆固醇积累不仅引起尼曼 - 匹克C型病，也与动脉粥状硬化有关。韩裴夫妇关心胆固醇失调方面的研究，他们在查阅文献时看到了雷智教授的团队在2010年发表在《自然》杂志上的文章。在这篇开创性的文章中，雷智教授和同事阐述了在血液中胆固醇过多时，胆固醇可形成结晶；这些胆固醇结晶在动脉积累，可引起炎症，随后引起免疫反应，这一系列的反应象滚雪球一样导致在动脉血管壁形成由胆固醇结晶，免疫细胞，和钙化病变组成的沉积斑。他们认为这是粥状动脉硬化形成的一个可能机理。韩裴夫妇看到雷智教授的文章后与他联系，告诉雷智教授他们用环糊精清除人体内胆固醇的经验，认为环糊精也许可以帮助粥状动脉硬化病人，这才引发本文开始时所提到的研究。
我在这个故事中强调了病人家长的作用，但也不应该忽略那些不引人注目的实验室工作。这一成果显然与雷智等人在动脉硬化病因方面长期的研究积累有关。他们发现环糊精不仅仅溶化胆固醇结晶，还有抗炎作用并增加胆固醇逆向转运，这些效果都有利于逆转粥状动脉硬化。而Benny Liu等人更是最早在老鼠模型上证明了环糊精对尼曼 - 匹克C型病有效。没有他们的工作，韩裴夫妇便不可能知道环糊精可以治疗爱迪和凯西的病。而更早的工作，包括尼曼 - 匹克C型病的发现，突变基因的确定，动物模型的建立等等，都是这一疗法必不可少的阶梯。这一系列工作，代表了目前攻克疾病的模式。韩裴夫妇的贡献，对尼曼 - 匹克C型病而言，是大大地加快了从基础研究到临床应用的进程； 而这一成功，又给环糊精治疗粥状动脉硬化提供了思路，也铺平了应用的道路。
那么环糊精治疗粥状动脉硬化的前景如何呢？由于FDA已经认定了环糊精的安全性，而且治疗粥状动脉硬化只需将环糊精注射到血液而不是脑脊液，这一疗法进行临床试验的障碍不大。这一治疗动脉硬化的突破性进展尽早完成各项测试进入临床是可以期待的。
需要是最好的动力，有志者，事竟成。并非科学家和医生的韩裴夫妇为救女儿以个人之力为两种病的新疗法的开发发挥了关键作用，这是医生，科研人员，甚至医药公司都没有做到的。在疾病面前，病人和家属是医生和科研人员的战友，其实本来就该如此。
这些年韩裴一家的路很不平坦，韩裴夫妇感受了酸甜苦辣，他们的勇敢探索帮助女儿找到了新疗法，但也差点酿成悲剧。CNN的专栏作者Sanjay Gupta专门制作了下面的记录片(见下面的视频），有利于我们对这一过程有进一步的了解。对于FDA在其中所起的作用，是限制了新疗法的尝试，还是保护了病人，大家可能会有不同的解读。
本文参考了以下资料：
Zimmer et al.：Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming
Benny Liu: Therapeutic potential of cyclodextrins in the treatment of Niemann–Pick type C disease
Beth Mole：Sweet drug clears cholesterol, reverses heart disease—and was found by parents
CNN – Dr. Sanjay Gupta Chronicles Our Fight
