炎症风暴的前世今生

1，问题由来

 

2020新冠肺炎疫情，让平民百姓又了解了一个新名词：炎症风暴。有些新冠肺炎病人早期发病并不凶险，但后期会突然加速，病人很快进入一种多重器官功能衰竭的状态，甚至死亡。专业人士认为，这是一种炎症风暴。

 

炎症风暴（Cytokine storm），也就是细胞因子风暴（CRS，cytokine release syndrome），也称细胞因子释放综合征，高细胞介质症（Hypercytokinemia），是一种典型的药物诱导的系统炎症反应综合症，系统炎症严重了就是脓毒症。进一步解释，就是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象。

 

免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴。这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。

 

2，CAR-T治疗的副作用

 

我们了解到，医院在采用CAR-T做免疫治疗时发现，CRS是CAR-T治疗时较为常见的急性不良反应。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。主要在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。CAR-T代表着嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞。该程序包括：1.提取T细胞——一种来自患者的子型白细胞；2.在体外从基因方面改变细胞，因此可以显示出一种CAR，以识别一种特定的肿瘤抗原。该程序也被称为是T细胞“活化”；3.将新的T细胞重新摄入患者体内。CAR-T最大副作用，包括细胞因子风暴（发热、心动过速、低血压、毛细血管渗透综合症、以及呼吸系统症状）、脑病（意识模糊，不会说话，抽搐），和B细胞发育不全（反复感染）等。

 

但是，如果大量使用抗生素，使得人体肠道菌大量死亡，从而导致免疫系统被破坏，也可能导致CRS发生。细胞可以经历不同类型的死亡。细胞凋亡最初被认为是唯一的受到调控的程序性死亡形式。但是，近期研究已证实了一种以前未被识别的程序性坏死，其特征是细胞快速肿胀、质膜上出现较大的气泡以及促炎因子释放。这就是炎症风暴。

 

3，免疫系统

 

免疫系统的日常工作是清除感染，但是如果免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，它就会伤害宿主，极端的免疫攻击，就是炎症风暴，或者"细胞因子风暴"。埃博拉病毒感染的最后阶段，细胞因子风暴才是夺命杀手，像禽流感和非典之类的很多病毒都一样，能够触发免疫系统对身体的猛烈攻击。免疫细胞通过细胞因子彼此沟通，细胞因子是细胞释放到血液中的小分子，可以令免疫细胞冲到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞，甚至穿透血管壁。细胞因子还可以引发炎症，令被破坏的机体肿胀、发热以及疼痛。

 

其实，细胞因子风暴是一种求助信号，目的是让免疫系统霎时间火力全开。这最后一招自杀式的攻击能够损伤病毒，但也会留下一大堆连带伤害。血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆。

 

细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放。这种物质会进一步稀释血液并破坏血管。所有这些因素综合起来，把血压降到了危险的水平，所以患者不是死于失血，而是死于某种类似严重感染性休克的问题。细胞因子数量众多，能够促进免疫细胞发生与发展，介导炎症发生以及增强免疫，是免疫治疗不可或缺的一环。但是短期大量释放的细胞因子，除了介导免疫杀伤肿瘤细胞以外，对于机体正常组织也会造成极大的损害。

 

4，CRS的临床表现

 

CRS是由急性炎症反应触发的，其特征是发烧、低血压和与血清细胞因子升高有关的呼吸功能不全。CRS的临床表现多样，几乎涉及全身各个系统，严重程度差异很大，轻微病程呈自限性，严重CRS可危及生命。

 

目前CRS分级主要有两种标准，第一种来源于Lee等和Abboud等的研究，将CRS分为5级。1级：仅需要对症治疗、不威胁生命的症状，如发热、恶心、疲劳、头痛、肌肉酸痛和精神萎靡等；2级：需适度干预的症状，如需氧量<40%或者鼻导管吸氧≤3 L/min的缺氧状态，通过补液或一种低剂量的升压药物治疗有效的低血压，以及2级的器官毒性；3级：需积极干预的症状，如需氧量≥40%或者鼻导管吸氧>3 L/min的缺氧状态，需要高剂量或者多种升压药物联合治疗的低血压，以及3级的器官毒性或4级的氨基转移酶升高。不能用其他原因解释的新发的精神状态异常以及无室壁运动异常的新发的心肌病；4级：威胁生命的状态，如需要呼吸机辅助呼吸的症状以及4级的器官毒性(除外转氨酶)；5级：死亡。

 

第二种分级标准来源于Fitzgerald等的研究，后又在Penn分级标准的基础上进行了改良，使之更为简明。1级：只需接受支持治疗的轻度症状；2级：存在需要住院治疗或者静脉治疗的器官功能障碍；3级：出现需要静脉输液或者低剂量升压药治疗的低血压，需冷沉淀或者血浆输注治疗的凝血障碍以及需要高流量吸氧或无创机械通气的低氧表现；4级：出现需要高剂量升压药、有创机械通气治疗的威胁生命的症状。

 

5，如何消除CRS

 

理论上讲，抗白细胞介素(IL)-6受体(tocilizumab)的抗体可以改善CRS，但它们不能预防或治疗神经毒性。只有IL-1受体阻断可以预防神经毒性。

 

“炎症风暴”发生之后，病人的病情会急转直下，很快都会出现神志不清、呼吸加快，然后出现血氧饱和度下降，甚至出现凝血功能障碍，少尿无尿，转氨酶升高。各个脏器会发生衰竭，而不仅仅是肺，这也是新冠肺炎疫情中，不少病人特别是老年人致死和病死率高的原因。

 

重症CRS产生的不良反应和毒性作用，需要有效和强力的医疗干预。通常包括血管活性升压药支持，呼吸机支持，使用抗癫痫药和解热镇痛药物。尽管这些毒副作用令人担心，迄今为止，在正确有效的医疗处理条件下，临床上CRS已经是完全可逆性的。

 

另一种处理方式，可以尝试在支持疗法（例如氧气，体液管理，经验性抗生素，插管，机械通气）的基础上，逐渐减少激素、抗生素的剂量，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，补充白蛋白或新鲜血浆，同时，采用营养疗法，用功效营养素与肠内营养同时给予营养管理。具体包括：

 

--改善肝功能；

--修复微生态平衡；

--Omega-3不饱和脂肪酸；

--多种抗氧化剂；

 

这样可能对炎症风暴的消除，有积极意义。需要临床验证。

[kylelong]

回复 '阿毛先生' 的评论 : 其他海外网站没有问题，只有文学城的版本没有消除这个bug

[kylelong]

回复 '阿毛先生' 的评论 : 网络问题，等网络回复才可以。国内屏蔽。

[阿毛先生]

经常看你的文章，觉得干货不少，可是你不分段落，没有看2行就不知道下面应该看哪行了？不好意思开个玩笑，建议一段一段分开，看起来方便一点。