细胞在分子水平上感受氧气的基本原理

北京时间10月7日17时30分许，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予Kaelin, Ratcliffe, Semenza，以表彰他们革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理，主要是通过对低氧诱导因子hif水平调节机制进行深入研究。

 

三位获奖者分别是来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的William G. Kaelin、来自牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的Peter J. Ratcliffe以及约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Gregg Semenza。

 

 

 

三位科学家在人以及大多数动物细胞感知、适应氧气的变化机制方面做出杰出贡献。氧气对细胞的重要性不言而喻，但细胞如何应对外界环境氧气变化的机制仍不清楚，三位研究者发现了一种关键的分子，从而能够帮我们了解多细胞动物体如何应对氧气的变化。

 

他们的发现对生理学具有根本性的重要性，并为有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

 

氧气是众多生化代谢途径的电子受体，科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）。当氧气缺乏时，肾脏分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞。比如当人们在高原活动时，由于缺氧，人体的新陈代谢发生变化，会生长出新的血管，制造新的红细胞，从而更有效率地运输氧气，来弥补空气中氧含量的不足。这也是为什么在中长跑和马拉松等耐力项目上，运动员需要经常到高原进行训练的原因。

据了解，20世纪90年代初，塞门扎和拉特克利夫就已开始研究缺氧如何引起EPO的产生。他们发现了一个不仅会随着氧浓度的改变发生相应的改变，还可以控制EPO 的表达水平的低氧诱导因子（HIF），如果将其DNA片段插入某基因旁，则该基因会被低氧条件诱导表达。简单来说，理解细胞在分子水平上感受氧气的基本原理，对深入理解癌症的发生机制有重要意义。

作为主要研究低氧条件在癌症、肺病和心脏病中的作用的科学家，塞门扎早在1995年就有了一些关键发现，包括鉴定出编码HIF的基因。他发现，HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成，也就是所谓“转录因子”，现在它们被称为HIF-1α和ARNT。

值得注意的是，塞门扎自发现HIF以来，一直与研究小组从事HIF-1α的研究，在不同类型的细胞中精确寻找被这一活化蛋白促进或抑制的大量基因。

据了解，HIF是一种重要的转录因子，能够调控肿瘤细胞发生发展。具体来说，低氧诱导因子在低氧状态下表达水平较高，能够诱导一系列基因的表达，特别与血管生成有关的基因。这就意味着，肿瘤快速生长，导致肿瘤内部低氧后，诱导低氧诱导因子表达，从而促进血管生成，促进肿瘤长大。

此后，彼得•拉特克利夫和威廉•凯林发现了低氧诱导因子的降解机制。

其中，拉特克利夫的重要发现在于找到了氧气感应和信号通路中的关键转录因子，低氧诱导因子之间的联系，为整个氧感应机制研究领域奠定了基础。此外，他的研究探究了细胞感应低氧浓度的分子机制，低氧诱导因子的水平受氧气含量影响。高氧状态下，低氧诱导因子被修饰，从而被降解；低氧状态下，低氧诱导因子不被修饰，不会被降解。

低氧诱导因子是导致人类患病的一类重要因素，除了肿瘤，还有很多疾病可能受到该因子的影响，包括癌症、心脏病、中风和血管疾病。目前，研究界希望能够调控低氧诱导因子的表达，降解或维持该因子的含量水平，从而为肿瘤治疗及其他病症提供潜在药物靶点。

同时，威廉•凯林一直致力于研究缺氧对肿瘤的影响。他在视网膜母细胞瘤、von Hippel-Lindau（VHL）和P53肿瘤抑制因子方面的研究，提示纠正单个基因缺陷可产生一定的治疗效果。其中对VHL蛋白的研究在VEGF抑制剂成功治疗肾癌方面功不可没。

此外，威廉•凯林研究探索了为什么抑癌基因出现突变后会导致癌症的问题。他发现，被称作VHL的抑癌基因能够调节身体对氧浓度的反应，而VHL能够改变下游蛋白的表达量来调控身体产生红细胞、生产新的血管来应对低氧浓度。他还注意到，低氧诱导因子（HIF）是控制这一系列过程的关键蛋白，HIF对氧浓度高度敏感。这些肿瘤都生长在血管丰富的部位，而且它们会分泌促红细胞生成素，刺激红细胞的产生。这些特点都表明，氧气可能在它们的生长中起到了关键作用。

另外，其研究小组还证实在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变，这一研究成果公布在Cell杂志上。这些研究在一些前沿创新性医疗手段中有很大的启发意义，也有望为致死性的疾病带来治疗新思路。

氧感机制是治疗许多疾病的核心，今年的这项发现对人体生理机能具有重要贡献，并有望对治疗贫血、癌症和其他疾病提供新的解决方案。

简单来说，理解细胞在分子水平上感受氧气的基本原理，对深入理解肿瘤或是癌症的发生十分重要，另外低氧和许多疾病有关，例如心肌梗死、中风和外周血管疾病等。