现代医疗：细胞因子、生长因子、干细胞

 

 

1，什么是细胞因子、生长因子、干细胞？

 

细胞因子（cytokine，CK），也翻译为细胞激素，是由免疫原、丝裂原或其它刺激剂诱导免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子低分子量可溶性蛋白质及多肽，通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答，具有调节固有免疫（先天性免疫）和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能，这些类似激素或神经递质的蛋白用作细胞间沟通的信号，在细胞中用作信号蛋白。细胞因子可被分为白细胞介素（白介素）、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。细胞因子多是水溶性蛋白和糖蛋白，分子量小（8--30千道耳顿）。

 

生长因子（growth factor），一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其它细胞功能等多效应的多肽类物质。存在于血小板和各种成体与胚胎组织及大多数培养细胞中，对不同种类细胞具有一定的专一性。通常培养细胞的生长需要多种生长因子顺序的协调作用，肿瘤细胞具有不依赖生长因子的自主性生长的特点。在分泌特点上，生长因子主要属于自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）。生长因子有多种，如血小板类生长因子（血小板来源生长因子，PDGF；骨肉瘤来源生长因子ODGF）、表皮生长因子类（表皮生长因子EGF、转化生长因子TGFα和TGFβ）、成纤维细胞生长因子（αFGF、βFGF）、类胰岛素生长因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）、神经生长因子（NGF）、白细胞介素类生长因子（IL-1、IL-1、IL-3等）、红细胞生长素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等。

 

干细胞（stem cell），是一种具有自我更新、自我复制、高度增殖、多向分化潜能的细胞，是一种未充分分化、尚未成熟的细胞。平时处于静止或休眠状态，在合适的条件下或给予合适的信号，它可以分化成多种功能细胞或组织器官。所以被称为起源细胞，也有人称其为祖细胞或万用细胞。按功能分类：（1）全能干细胞：能发育成一个独立、完整的个体。（2）万能干细胞：不能发育成个体，但仍具有向个体中任意一种细胞分化的潜能。也称三胚层多能干细胞。（3）多能干细胞：只能分化几种特定类型的细胞。也称单胚层干细胞。（4）专一性干细胞：只能产生一种细胞类型。

 

2，细胞因子、生长因子、干细胞用于临床？

 

生物制剂（Biopharmaceutical），是近十年兴起的新类型药物，多数为注射型，常见用于免疫系统的疾病，或者用于美容业。韩国的美容类生物制剂是近年来中国大陆最热销的产品。比如，生物制剂毒素除皱美容是一项全新概念的除皱方法，它是利用生物制剂对面部表情肌肉的麻痹作用来达到减少皱纹的目的。

 

生物制剂是以各类具有医研价值的碳基生物为原料，利用传统技术或现代生物技术制造，作用于人体各类生理症状的预防（保健）、治疗和诊断的各种形态制剂。医用生物制剂的生产，如疫苗，广谱生物制剂等的生产，除具有像所有药物生产的要求外，还具有一系列的特点。如在生产上必然存在第一阶段---微生物，病毒，活体细胞的培养，随后进行后续加工取得的生物物质，同时还有洁净、钝化、提取、冷冻、冻干等特点。

 

一般认为生物制剂是指以细胞、细胞因子为靶向治疗的应用生物基因工程技术生产的药物，由于对肝肾功能影响小，疗效显著而备受临床医师推崇。目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显着，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。目前已批准生产的细胞因子药物包括干扰素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在进行临床试验的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等。这些细胞因子的主要适应症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、创伤、炎症等。

 

细胞因子包括由淋巴细胞分泌的淋巴因子（lymphokine）、单核巨噬细胞分泌的单核因子（monokine）以及其他细胞分泌的因子等。白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子和趋化性细胞因子都是细胞因子。参与免疫反应的细胞因子主要有干扰素（interferon，IFNs）、白细胞介素（interleukin，IL-s）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSFs）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNFs）和转化生长因子（transforming growth factor）五类。

 

总之，细胞因子主要来源于作用到造血细胞或免疫细胞。对循环系统及骨髓细胞中，可以理解，可溶性的蛋白分子用于细胞间的信号传递。而实际上，最近许多研究证实细胞因子也可以作用在造血细胞或免疫细胞以外的，在发展发育和成熟的有机体的，其它组织细胞类型。生长因子常常意味着对细胞分裂起促进作用，而细胞因子对细胞的增殖是一个中性名词，有些细胞因子对细胞生长可能有抑制作用，还有一些生长因子造成靶细胞的细胞凋亡。因此，生长因子是具有刺激细胞生长活性的细胞因子。

 

干细胞就完全不同了，虽然也是生物制剂。干细胞不是蛋白质或多肽，而是细胞。干细胞治病的原理是：释放各种细胞因子对组织细胞损伤进行修复，启动机体组织细胞的再生和更新机制。干细胞分化成损伤组织的细胞替代损伤和衰老的组织细胞及完全失去功能的细胞。干细胞是一种原始细胞，尚未成熟和高度不分化，还不具有免疫原性或免疫原性极低，它不会或极难被机体的免疫组织所识别，不会诱使机体产生异体排斥反应、变态反应等不良反应。所以干细胞治疗也是安全的。

 

3，细胞因子、生长因子、干细胞的副作用？

 

生物制剂（包括细胞因子、生长因子、干细胞等），在用于医疗之前，都是需要后续加工取得的生物物质，同时还需要洁净、钝化、提取、冷冻、冻干等步骤。这一切过程，首先就表明这些不是纯天然的物质，而是人工培养的物质，甚至有些还是人为改造的产品或转基因产物。

 

先看看一个普通生长因子的分离纯化过程：

 

（1）盐析。在(NH4)2SO4溶液中制备组织匀浆，搅拌抽提2 h后，低温离心1 h，弃沉淀。上清液用1 mol/ L NaOH调pH，不断搅拌下缓慢加入固体(NH4) 2SO4盐析沉淀，低温离心1 h，弃沉淀。所得上清液，再加入固体(NH4) 2SO4盐析沉淀，低温离心1 h，弃上清液。所得沉淀加水溶解，装入透析袋对水彻底透析。浓缩后得到生长因子粗提物；

（2）CM2 Sephadex 柱层析。将粗提物用0. 1mol/ L的磷酸钠透析平衡，泵入同样缓冲液流洗平衡的CM2 Sephadex柱（3 cm×50 cm），然后用同一缓冲液洗脱，得到第一个生长因子蛋白峰，待下降至基线走平，依次用含NaCl的磷酸钠缓冲液洗脱，分别得到生长因子两个蛋白组分；

（3）Heparine2 Sepharose柱亲和层析。将生长因子蛋白组分对0. 6 mol/ L NaCl 10μmol/L Tris2HCl缓冲液透析，然后泵入同一缓冲液流洗平衡的Heparine2 Sepharose 柱（1. 5cm×20 cm），用同一缓冲液洗去未结合的杂蛋白，再依次用含NaCl的Tris2 HCl缓冲液洗脱，分别得到具有生物活性的生长因子蛋白组分。按文献方法将生长因子蛋白组分，对水彻底透析，浓缩后冷冻干燥，低温保存。整个过程均应在 0--5 ℃条件下进行。

 

上述这个过程，虽然只是一个实验室生产的小剂量提纯，但大剂量工业化生产的流程，也大致如此。这样的纯化过程，有多大的可能性是100%的产物？里面的杂质有多少？最重要的问题是，这些杂质进入我们的细胞后，对我们的身体有什么样的影响？这样的药物，我们真的无法可以推测：副作用到底会有多大？

 

我们以干细胞为例。干细胞也不能被绝对纯化，况且它进入机体后要修复、替代衰老、损伤和完全失去功能的细胞，这要由一系列化学反应来完成，对机体也是一种刺激。所以，个别体质弱、敏感性高的病人，可能会出现发热、全身不适、周身酸痛、恶心呕吐、皮肤痉痒等症状。虽然官方宣传：副作用多为一过性，可自行缓解，必要时对症处置即可，但我们还是需要小心。

 

4，最后的结论

 

有些公司生产（或推出）的所谓护肤美容的“精华露”或其它产品，含有248种生长因子，而在成分说明中，仅仅列举出几种有效的生长因子。一方面表明其它大量生长因子就是无法纯化的杂质或者很可能有更多副作用的物质，因为异源蛋白质进入我们的身体，本身就会导致我们的身体产生一系列的过敏反应；另一方面，也有可能含糊其辞，里面可能添加了某些人工合成的、可以抑制更多副作用的生长因子的抑制剂，因为毕竟还是有一些短期的正面的护肤美容效果的。但从长远来看，这一类护肤美容的“精华露”或其它产品，危害是潜在的、长远的，表面上无法检测到的，其药物的依赖性更是无法避免的。最重要的是：迄今为止，尚未有针对生长因子的特效解药，也就是说，一旦出现问题，只能期待用手术，切除病变的组织！好好想一想！

 

干细胞疗法的副作用，我们也需要正确对待。毕竟，自体脂肪干细胞，来源于自身脂肪，在进入人体后可以在特定的微环境的影响下向皮肤组织、肌细胞、骨和软骨细胞、心肌细胞、肝细胞、神经细胞、胰岛细胞、血管内皮细胞等方向分化。这种疗法，不是外来的细胞，也不是人工合成的分子，其副作用相对小很多，而且容易控制。

 

 

附：生物药物有三种分类方法：

 

按药物的化学本质分类：

1：氨基酸及其衍生物类药物。

2：多肽和蛋白质类药物：蛋白质类药物有白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素；多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。

3：酶与辅酶类药物：消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。

4：核酸及其降解物和衍生物类药物：DNA、RNA、多聚核苷酸、单核苷酸、碱基，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。

5：糖类药物：以粘多糖为主。

6：脂类药物：脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。

7：细胞生长因子类药物：基因工程白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子。

8：生物制品类药物。

 

按药物的来源来分类：

1：人体组织来源的生物药物：人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。

2：动物组织来源的生物药物：蛇毒、蜂毒。

3：植物组织来源的生物药物：中草药的主要成份。

4：微生物来源的生物药物：抗生素、氨基酸、维生素、酶。

5：海洋生物来源的生物药物：种类繁多、成份复杂。

 

按药物的生理功能和用途来分类：

1：治疗药物：各类临床用药。

2：预防药物：疫苗、菌苗、类毒素。

3：诊断药物：免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。

4：其它生物医药用品：保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。