谈谈药物性肝损与药物性肝炎

 

谈谈药物性肝损与药物性肝炎

 

 

药物性肝损，又称药物性肝损害，药物性肝损伤，药物性肝病，药物性肝炎（Drug-Induced Liver Injury，DILI），简称药肝，是指在使用某种或几种药物之后，由于药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝脏损伤，亦或是由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤或炎症。

 

不过，在考虑是否因药物导致肝功能异常之前，需要鉴别是否原本就存在肝功能异常。非药物性肝功能异常主要包括病毒性肝炎（B型、C型）、酒精性肝病、自身免疫性肝病。还有一种是体质上的过敏性反应。在这种情况下，会迅速引起肝功能异常，由于症状出现很快，因此比较容易发现。除了倦怠感、食欲减退、呕吐及反胃等，很多情况下还会伴有发烧及出疹子等全身症状。有时病情会恶化，因此需要多加注意。中医有一种症状称为“胃纳减退”。胃纳减退，胃主受纳，是中医术语。“受纳”指接受和容纳水谷。在整个消化道中，胃腔容量较大，有“水谷之海”之称，受纳饮食是胃的主要功能之一。有些情况下，胃纳减退是肝癌的消化道症状之一。

 

目前我们日常生活中接触的药物或药用食物已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。此外，中药导致胆汁淤积型肝损明显多于其它类型，常以黄疸为首发表现，也是促使患者就诊的主要原因。2014年3月19日，由美国食品药物管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）和美国药品研究与制造商等共同发起的第十四届药物性肝损伤大会在美国马里兰州东部海兹维尔市万豪酒店会议中心召开。这次大会推动了DILI的深入研究，以及找到合理的营养学解决办法。

 

一、为什么肝比其它脏器更容易受到药物的损害？

 

1，肝脏暴露于药物的机会比较多，静脉给药的药到血流里面去，肝脏的血流是非常丰富的；

2，药物的吸收也有关系，这些药从胃肠道里面下去，吸收以后会到血管里面来，所有胃肠道吸收的血都要通过门静脉进入到肝脏里面去；

3，肝脏是药物代谢的主要器官，药物要在肝脏里面发挥作用，要起生化反应，药物在肝里面代谢。在代谢过程当中代谢产物可能对肝造成损伤；

 

肝脏是个神奇器官。它转化食物中的营养素成机体可资利用的物质，转化有毒物质为无毒物质或确保将其排出体内。肝脏有效工作时，机体代谢于平衡中保持活跃。但药物、药用食物、佐料和营养补充剂，甚至是某些过量的食物（比如酒精、脂肪、白糖等），有时可能破坏肝脏功能导致危险的肝脏问题。数据显示：处方药、非处方药和营养补充剂导致的急性肝功能衰竭案例，比其他所有因素加起来都多。急性肝功能衰竭是肝脏功能的迅速恶化。

 

药物引起DILI的原因：其一，药物及其代谢产物直接的肝脏毒性作用，使肝细胞膜及细胞骨架被破坏，或使核酸转化和突变而致肝细胞死亡。其二，某些药物干扰细胞代谢的某些环节，如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程，造成肝功能降低。其三，有酶诱导剂作用的药物可加速药物本身及其他药物的代谢，产生更多毒性产物而损害肝细胞；有酶抑制剂作用的药物可提高其他药物的浓度，增加其毒性或使药物在肝内蓄积，造成肝损害。其四，药物及其代谢产物所引起的过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成重症肝炎。

 

    FDA已确认数个由营养补充剂引起的肝脏损害实例。为此，FDA已对公众发出警告和去信减肥和健美产品制造商警告。如一个德克萨斯州公司发现本公司产品与肝损害和非病毒性肝炎有关后，同意召回并销毁了某些营养补充剂产品。

 

    二、药物性肝损伤的专业网站

 

1，美国的药物性肝损伤的专业网站

 

http://livertox.nih.gov/

 

    2，中国的药物性肝损伤的专业网站

 

    http://www.hepatox.org/

 

    HepaTox包括的最新资讯、医学知识、药物信息、专业术语、行业资源和在线应用等6大版块，可为专业和非专业人士提供大量关于DILI的知识和信息，也可为专业人士开展针对DILI的临床和转化研究提供技术平台。

 

    与美国已公布运行的LiverTox相比，HepaTox涵盖了其几乎所有的信息和功能，而且增加部分信息和功能。例如，药物信息版块中增加了致DILI的中草药信息；在线应用版块中增加了临床研究电子数据采集和管理（EDC）系统、在线预约就诊工具，并且该版块中的在线诊断评分量表可转化成临床医生应用的工具，而LiverTox仅介绍了用于协助诊断的鲁塞尔优克福因果关系评估方法（RUCAM）、玛丽亚/维多利诺临床量表（M&V）。

 

    三、药物性肝损伤诊断的生化标志

 

迄今，DILI诊断的生化标志主要是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL），其中ALT被认为是更具有特异性的肝损伤指标。Hy’s法则就是据这些指标制定，且一直被广泛应用于DILI的生化诊断指标。但这些指标都是反映已经发生的肝损伤，且在DILI发生早期只有40%的患者出现上升。

 

支持DILI的诊断依据有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。

 

    美国食品与药物管理局（FDA）/药物评价与研究中心（CDER）指出，作为DILI的生物标志物应具备以下条件：① 在出现临床表现前能判断可能出现的DILI；② 能对DILI预后判断提供指导；③ 提高对已经存在的DILI的诊断率；④ 能够区分DILI的轻重程度；⑤ 能够区分适应性和进展性DILI。

 

    DILI生物标志物主要有肝细胞损伤类和胆汁淤积类两大类。肝细胞损伤类包括微小RNA（miR）、细胞坏死凋亡指标、线粒体损伤指标、高迁移率族蛋白1（HMGB1）、人类白细胞抗原（HLA）和免疫指标等。可作为DILI生物标志物的miR包括miR-122、miR-192、miR-802、miR-193、miR-144、miR-200a、miR-21、miR-29c 和 miR-802，其中miR-122作为肝特异性miR，在对乙酰氨基酚（APAP）导致的DILI的早期诊断中，其特异性和敏感性明显高于ALT，有一定的应用价值。

 

    四、药物性肝损伤的流行病学及机制

 

    由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%--50%，暴发性肝衰竭的15%--30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发病率为14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在中国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。

 

    药物主要通过两种机制来造成肝损伤：① 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽（GSH）结台而解毒，并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙-ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy），包括过敏性（免疫特异质）及代谢性（代谢特异质）。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。 

 

    五、引起药物性肝损伤的药物有哪些？

 

    引起DILI的药物种类相当广泛，中西药物中都有不少药物有肝毒性。根据报告数据，对肝脏产生不良影响机率较高的药物是抗生素、消化剂、抗癌药、抗病毒药及消炎镇痛药等。

 

西药最为常见的有：1.抗生素类，如抗结核药物利福平、异烟肼等；大环内酯类药，如红霉素、螺旋霉素等；四环素类等等。2.解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松等。3.抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。4.抗抑郁药物：阿米替林。5.抗癫痫药物：丙戊酸钠。6.镇静药：苯巴比妥等。7.抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。8.抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。9.降糖药物：优降糖、拜糖平等。10.心血管用药：异搏定、安搏律定等。

 

    最近研究显示中药所致DILI占临床药物性肝损伤的4.8%--32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“不良保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起大家高度注意。中药包括青黛、山豆根、山慈姑、大黄、苍耳子、相思子、野百合、天花粉、艾叶、川楝子、民舟双黄连胶囊等。

 

六、药物性肝损伤有哪些表现？

 

DILI通常会发生在用药后的1--4周。DILI的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻疹样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。

 

严重者类似急性或亚急性肝坏死，胆汁瘀积，发生出血倾向，腹水形成，肝硬化，肝昏迷以至死亡。更加严重的DILI也会引起大片肝坏死，形成重型肝炎，出现严重黄疸、凝血机能障碍和肝性脑病，有的发生上消化道出血。

 

DILI的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。DILI的具体表现和其它肝炎大致相同，有以肝细胞损害为主者，表现为疲乏、食欲不振、恶心呕吐、尿黄、肝区不适等，肝脏肿大伴有压痛，转氨酶升高，血象中嗜酸细胞升高；有以胆汁瘀积为主者，表现为肝内小胆管胆汁瘀积，并伴有肝细胞损害，表现为皮肤、巩膜、小便黄染，皮肤瘙痒、大便颜色变浅等。DILI病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2%，占暴发性肝功能衰竭中的10%--20%。慢性肝炎中的1/4到2/3属药肝，其中以老年人为多见。

 

出现DILI的危险性受到许多获得和遗传性因素影响，在诊断时应予以考虑。获得性因素包括年龄、性别、营养状态（肥胖促进氟烷引起的肝毒性）、怀孕（大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇）、慢性酒精滥用、药物相互作用、肝外疾病。遗传性因素包括细胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等。此外已有或共存的肝病也可影响损伤的模型。

 

七、药物性肝损伤的治疗方案

 

    1，立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能恢复。

    2，支持治疗：①注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。②补充足量热量、足量的蛋白质、多种维生素如维生素C、E、B等以利肝细胞修复和再生，有出血倾向加用维生素 K，属于营养疗法的一种。

    3，解毒治疗：急性中毒的患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等措施消除胃肠残留的药物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物；解毒剂的应用：包括非特异性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、依地酸钙钠等。

    4，抗炎保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择抗炎保肝药物或功效营养素治疗，包括以抗炎保肝为主的甘草酸制剂类、水飞蓟素类、抗自由基损伤为主的硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主的多烯磷脂酰胆碱、促进肝细胞代谢：腺苷蛋氨酸、葡醛内酯、复合辅酶、门冬氨酸钾镁、促进肝细胞修复、再生的促肝细胞生长因子、促进胆红素及胆汁酸代谢的腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁、熊脱氧胆酸等。一些中药制剂如护肝宁、护肝片、双环醇、五酯胶囊等也可选择。症状严重者、重度黄疸在没有禁忌症的情况下可短期应用糖皮质激素治疗。原则上要尽可能的精简用药，功效营养素有很大潜力。

5，肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效的治疗措施。

    6，有过敏、黄疸较深、病情严重者，可用肾上腺糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。胆汁淤积型的患者应用苯巴比妥与消胆胺治疗，黄疸重者可用中药茵栀黄治疗。 

 

 （收集整理）

 

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