心血管疾病通常会导致心力衰竭，其特征是纤维化，一种组织瘢痕形式。心脏纤维化最初修复受损的心脏组织，但很快就会变得过度和病态。确定纤维化背后的机制是心血管研究的重点，现在天普大学刘易斯卡茨医学院的科学家发现了驱动这一过程的关键遗传机制——他们已经确定了逆转这一机制的新靶点。
“在病理性纤维化中，心脏中因组织损伤而激活的常驻成纤维细胞会分化为肌成纤维细胞，然后产生和分泌过多的细胞外基质，”衰老+心血管探索中心 (ACDC) 主任、卡茨医学院心血管科学教授、新研究的高级研究员 John W. Elrod 博士解释说。
“成纤维细胞的活化通常依赖于转化生长因子-β（TGFβ），现在我们首次表明，TGFβ 会增加酶 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY)，这种酶定位于细胞核并与基因上的特定位点相互作用，从而表观遗传地驱动和维持纤维化。”
Elrod 博士团队进一步发现，抑制 ACLY 可阻止成纤维细胞形成和表观遗传位点的激活。这一发现标志着 ACLY 成为逆转纤维化的新治疗靶点。该团队在《自然心血管研究》杂志在线发表的一篇论文中描述了他们的发现。
这项新研究建立在 Elrod 博士实验室先前的观察结果基础之上，特别是他们之前发现的一种通过组蛋白去甲基化促进成纤维细胞形成的信号通路。组蛋白去甲基化是一种表观遗传修饰，参与基因转录和相关过程，调节细胞内遗传信息的流动。该团队早期的研究还表明，抑制一种称为谷氨酰胺分解的代谢途径可以以表观遗传依赖的方式逆转成纤维细胞介导的纤维化。
ACLY 是 Elrod 博士及其同事最新研究的重要组成部分，因为它与谷氨酰胺分解、代谢物水平和乙酰辅酶 A 生物合成之间存在联系。ACLY 还能维持组蛋白乙酰化，从而影响决定细胞命运的过程。在这项新研究中，Elrod 博士的团队由医学博士研究生 Michael P. Lazaropoulos 领导，旨在更好地了解 ACLY 的作用，更具体地说，是组蛋白乙酰化在调节成纤维细胞命运中的作用。
在从小鼠分离的心脏成纤维细胞中进行的初步实验中，研究人员证明 ACLY 是肌成纤维细胞分化所必需的，并且对 ACLY 的抑制可逆转肌成纤维细胞的促纤维化表型，使细胞恢复到致病性较低的状态。
他们采用一种能够同时进行基因删除和蛋白质追踪的新型遗传系统，发现 ACLY 会转移到细胞核中，并与一种名为 SMAD 的转录因子相互作用。在 SMAD 的帮助下，ACLY 被引导到基因组中的某个位置，在那里，它参与组蛋白乙酰化，从而促进纤维化。
Elrod 博士解释说：“我们发现 ACLY 与 SMAD 结合可以使 ACLY 定位到特定的基因位点，然后锁定促进肌成纤维细胞形成和纤维化表型的基因编程。”
Elrod 博士的团队进一步表明，ACLY 抑制可逆转肌成纤维细胞的命运，使细胞恢复到无病表型。小鼠心脏成纤维细胞和从人类心力衰竭患者中分离出的心脏成纤维细胞都证实了这一点。实验中通过两种方式抑制 ACLY，包括通过药物干预和基因破坏。
“基于这些观察结果，我们可以自信地说，涉及乙酰化的表观遗传机制对于维持心脏细胞的纤维化过程至关重要，”Elrod 博士说。“根据我们对动物细胞和人类患者细胞的研究，我们现在还有一个逆转纤维化的目标——ACLY。”
Elrod 博士希望通过研究能够抑制 ACLY 的药物来推动新发现的转化影响。他指出：“我们在实验中使用的一种药物已在临床试验中被研究用于其他应用。”除了探索治疗途径外，他的团队还计划将他们的发现扩展到其他涉及病理性纤维化的疾病。
