河南科技大学的研究小组报告称,提高 miR-542-3p 可阻止海马体中与压力相关的细胞丢失,并缓解小鼠的抑郁样行为。
重度抑郁症(MDD)以持续的悲伤和兴趣丧失而闻名,但其生物学足迹更深:脑部扫描和尸检一致显示海马体(记忆和情绪控制中心)中的神经元萎缩和死亡。
标准抗抑郁药物可以改善许多患者的情绪,但高达三分之一的患者要么对药物无效,要么因副作用而停止治疗。因此,研究人员正在寻找能够直接保护甚至修复脆弱脑细胞的疗法。
《生物分子和生物医学》杂志发表的一项新研究指出,脑中丰富的microRNA miR-542-3p 是一种潜在的神经保护剂。
MicroRNA 是短链非编码 RNA,能够微调基因活性;在健康脑组织中,miR-542-3p 有助于调节与细胞存活和炎症相关的通路。先前的研究报告指出,miR-542-3p 在神经系统疾病中的作用有所下降,这促使河南团队思考,补充这种分子是否能够抵消慢性压力带来的损害作用。
研究人员将培养的小鼠海马神经元暴露于高浓度皮质酮(一种用于在实验室中模拟抑郁症的应激激素),同时给小鼠注射相同的激素以引发类似抑郁的行为。在这两种模型中,他们分别注入了一种名为“agomiR”的miR-542-3p合成版本,旨在提高该分子的细胞内水平。
图片来源:联邦印度医科大学基础医学科学协会
他们发现增强 miR-542-3p:
保持细胞活力并抑制神经元死亡标志物;
抑制氧化应激并减少促炎细胞因子(如 IL-6 和 TNF-α)的产生;
直接抑制基因 PTEN(细胞存活 AKT 通路的制动器),从而解除支持神经元健康的 AKT/GSK3β/β-catenin 信号传导;
改善小鼠的行为,增加蔗糖偏好并减少尾部悬挂和强迫游泳测试中的不动性 - 快感缺乏和绝望的经典读数。
使用实验性抑制剂阻断 AKT 通路消除了这些益处,证实了 miR-542-3p 通过 PTEN-AKT 信号发挥作用。
河南科技大学的资深作者李玉婷博士说:“我们的数据表明,miR-542-3p 的作用不仅仅是缓解症状,它还能保护抑郁症中受损的神经元。”
“这为我们构建下一代抗抑郁策略提供了具体的分子目标。”
这项研究强化了这样一种观点:保护海马神经元可以阻止甚至逆转长期抑郁症伴随的大脑结构性变化。由于miRNA可以同时调控通路内的多个基因,因此单个治疗分子可能比每次作用于一个受体的药物实现更广泛的神经保护作用。
尽管结果令人鼓舞,但仍存在一些障碍。安全地将 miRNA 模拟物递送至血脑屏障在技术上要求很高,过度激活 AKT 信号可能带来致癌风险,因此需要精准给药。此外,该研究使用的是啮齿动物;确认患者体内的 miR-542-3p 水平并测试临床疗效将是后续研究的关键步骤。
“将microRNA疗法从实验室应用到临床,需要精心制定方案并进行严格的安全检查,”合著者王庆博士提醒道。 “但我们的研究结果为进一步推进提供了强有力的理论基础。”
后续步骤Next steps
该团队计划分析抑郁症患者血液和脑脊液中的 miR-542-3p 水平,以确定该分子是否也能作为疾病严重程度或治疗反应的生物标志物。此外,他们还将探索基于纳米颗粒的递送系统,将 miRNA 直接运送至海马体。
通过强调一种既能拯救受压神经元又能改善抑郁样行为的microRNA,该研究为疾病改良治疗开辟了一条有希望的途径。
如果未来的试验证实了其在人体上的安全性和有效性,那么 miR-542-3p 增强疗法可以补充甚至超越目前的抗抑郁药物,因为它可以解决这种疾病的细胞根源而不是表面症状。
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