从蜥蜴的唾液，到减肥糖尿病药物

在美国西南部的沙漠地带，生活着一种濒临灭绝的蜥蜴，名字叫做Gila Monster。

这些家伙们长得凶神恶煞，而且带着毒液。虽然如此，因为他们行动缓慢，所以对人类没有什么威胁，但是因为他们的吓人外表，仍然不断地被游客猎人杀害。所以受到亚利桑那州的严格保护。

这种蜥蜴有一种特别的本领，就是耐饿，在环境艰苦的沙漠中，他们可以一年只吃三到四次，但是每次一吃，就可以吃掉同等于他们体积的小动物。

如果没有一个来自纽约Bronx的内分泌医生多年不懈的研究，这些Gila Monster们就还在沙漠里默默无闻地生活着。

John Eng医生，默默地在纽约布朗区老兵医院工作了二十多年，和其他内分泌医生一样，他看了无数的糖尿病患者，憧憬有一天有一个药物能够和人体自身的激素一样精确地调整胰岛素和血糖的平衡，既能治疗高血糖，又能避免药物引起的低血糖。

90年代初期，研究者发现，同样的试验人群，如果给口服葡萄糖，或者给静脉葡萄糖，同样的血糖控制，但是口服葡萄糖的人群胰岛素分泌量有一个高峰，明显区别于静脉葡萄糖，这就是著名的incretin effect。

Incretin是我们小肠分泌的一种蛋白，进食以后，incretin分泌增加，引起胰岛素分泌增加，同时抑制高血糖素，并且延缓胃的吸收，并且还反射性地引起食欲满足的感觉，从多方面起到调控血糖的作用。最美好的是，这些作用都是根据血糖情况自动反馈，只有血糖升高时候才会作用，血糖正常的话就没有作用，从而不引起低血糖。

GLP-1是incretin的一种，糖尿病人的GLP-1分泌缺陷，从而导致进食后高血糖素分泌反常升高，导致血糖失去控制。所以大家就开始想，对哦，那我们可不可以多给病人一点GLP-1，这样就可以纠正糖尿病啦。有一个问题是我们人体分泌的GLP-1的生命力非常短，只有一到两分钟，所以从药学作用来说就没有意义了。原因是因为有一个叫做DDP-4的酶，在孜孜不倦地切掉GLP-1的N端结构，使得他们失效。

这时候，这个布朗区的Eng医生，在自己的实验室里，被那些一年只吃三次饭的蜥蜴们给迷住了。他从它们的唾液中提取出一种蛋白和人类GLP-1的结构一半相似，他给这个蛋白取名叫作exendin-4。这个蛋白因为结构相似，在人体里也能起到GLP-1的作用，但是孜孜不倦的DDP-4却傻呼呼地认不出这个蛋白，所以exedin-4在DDP-4的眼皮底下刺激胰岛素，抑制高血糖素，却不会被迅速分解掉。

聪明的研究者们很快就开始人工合成exedin,名字叫做 Exenatide，商品名就是第一代GLP-1 Byetta。一天两次注射，后来又有了一天一次的Victoza。最后研发了一周一次的Trulicity 和Ozempic。

这类药物有调整血糖作用却没有低血糖而受到青睐，最重要的是有独特的减轻体重的效果。更对肾脏和心脏有保护作用。成为目前减肥市场的主流药物，完全改变了糖尿病治疗的进程和格局。

其实，负责餐后胰岛素分泌的是两种激素，一种是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) ，还有一种很少提及的，是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP)。

中枢 GIP 信号会减少食物摄入，而且能在血糖相对较低的时候就开始抑制高血糖素的分泌，因此和GLP-1组成很好的盟友，

但是GIP的研究总是不尽如人意，部分原因是缺乏对 GIP 剂量反应作用的了解。在改善血糖和心肾结果方面一直令人失望。

但是最近的这个药物，单分子 GLP-1R/GIPR 双激动剂，在人体临床试验T2DM 中显示出良好的结果。几个大厂都在做，包括novo nordisk和lilly，但是Lilly先发制人，出场了Mounjaro。 临床试验显示了A1c降低，最主要的是体重减低，特别是病人已经使用metformin和SGLT-2的，还继续有体重减轻的趋势，比单一GLP-1的体重减轻也更明显，而副作用也没有GLP-1单一制剂那么明显。

用了GLP-1R/GIPR 双激动剂以后，降糖和减肥效果非常好。我现在几乎已经很少refer病人去做减肥手术了。