微侃医林 163：抗痴呆药介绍

抗Alzheimer 药有三大类： 1 胆碱酯酶抑制剂。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体阻断剂 [N-methyl-D-aspartate (NMDA)receptor antagonist]。 3 清除淀粉样蛋白的单克隆抗体。

1 胆碱酯酶抑制剂。 这类药有几个：donepezil、galantamine 和rivastigmine。

胆碱酯酶抑制剂的作用机理：乙酰胆碱是中枢和外周神经的神经递质。老年痴呆病人也许乙酰胆碱减少。抑制胆碱酯酶，从而抑制乙酰胆碱的分解，可以增加脑内的乙酰胆碱，起到抗痴呆作用。

胆碱酯酶抑制剂不是什么新东西。有机磷农药就是胆碱酯酶抑制剂。有机磷农药中毒，导致副交感亢进。另外，治疗重症肌无力的Physostigmine，也是胆碱酯酶抑制剂。

胆碱酯酶抑制剂可以抗痴呆，我很怀疑。乙酰胆碱是神经递质没有疑问，但是乙酰胆碱的功能广泛，不仅仅是影响智力。或者说影响智力只是乙酰胆碱的一小部分作用。乙酰胆碱抑制剂治疗痴呆，剂量过大，副作用太多。甚至导致死亡，就像有机磷农药中毒一样。剂量小，究竟有多大作用? 此外，胆碱酯酶抑制剂必须进入中枢神经，而且在中枢神经的浓度应该大于在外周的浓度，否则不良反应大于治疗作用。

最常用的胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐(Donepezil，商品名Aricept )。只侃这个药，作为代表。

Efficacy of Donepezil in Early-Stage Alzheimer Disease. A Randomized Placebo-Controlled Trial
Ben Seltzer et al.
Arch Neurol. 2004;61(12):1852-1856. doi:10.1001/archneur.61.12.1852

这个研究里测量智力的工具叫ADAS-COG score。总分是70分。分数越高，智力越低。用药两年，安慰剂分数增加了 0.5，智力下降了0.5/70, 0.7%；多奈哌齐（Donepzil） 让分数降低了1.5分，智力提高了1.5/70=2%。与安慰剂比较，分数减少了2分，智力高了2/70=2.8%。2.8%的差距不算太多，但是能够让智力提高，应该是不错的。（把ADAS-COG与智力等同，过于简单化，只是给读者一个量的概念。）

Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment
Ronald C. Petersen, et al.
N Engl J Med 2005;352:2379-2388. DOI: 10.1056/NEJMoa050151
VOL. 352 NO. 23
用药后6-24个月，多奈哌齐（Donepezil）组发展为痴呆的病人，少于安慰剂组。但是到了36个月，和对照没有差别。多奈哌齐（Donepezil）就是在最初2年延缓一下痴呆的发展而已。到了3年，再也没有什么作用。

NEJM 这篇文章特别是这张图，发表以后经常被制药公司送给医生，作为多奈哌齐（Donepzil）有效的证明。但是这张图给我的印象就是多奈哌齐（Donepzil）没有什么用，也许对我起了反推销作用。

2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂

N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂 的作用机理是什么？谷氨酸是神经介质之一，使神经细胞激动。N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂抑制谷氨酸的一个受体。抑制谷氨酸的激动作用，可以避免神经细胞过度劳累，累死, 因此可以抗痴呆。

这个作用机理，在我看来也很奇怪。第一类药物，胆碱酯酶抑制剂可以抗痴呆，因为这类药延长神经介质乙酰胆碱的作用时间。第二类药物抗痴呆，因为这类药可以对抗激动性神经介质的作用。增加可以抗痴呆，减少也可以抗痴呆 ？

这类药只有一个，美金刚（Memantine）。 看看美金刚（MEMANTINE）的临床研究。

Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, Booker L, Oremus M
Ann Intern Med. 2008;148(5):379.

这是一篇综述（meta-analysis），作者收集了96篇认为够格的文章，包括了56个临床研究，研究胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂的疗效。

美金刚 （Memantine）的疗效：对于Alzheimer 痴呆，不同的智力测量工具，美金刚 （Memantine）的作用与安慰剂比，差别有显著性。对于血管性痴呆，4个智力测量工具，只有一个（ADAS-COG 分数）差别有显著性。如果只看ADAS-COG 分数。美金刚 （Memantine）可以使分数减少2.21。与对照相比，分数少了4分多。服美金刚 （Memantine）的病人，智力比对照高4/70=5%。比多奈哌齐（Donepzil）效果还好。不过，这是针对血管性痴呆。此外，如果两个药没有在同一个临床试验中比较，无法确定优劣。

同一篇文章/综述，除了Memantine, 还总结了几个胆碱酯酶抑制剂的作用。

作者的结论是：Treatment of dementia with cholinesterase inhibitors and memantine can result in statistically significant but clinically marginal improvement in measures of cognition and global assessment of dementia. 这两类药物治疗痴呆，统计有显著性，但是临床只有一点边缘性的改善。

哪怕只有一点擦边的作用，多奈哌齐（Donepezil）是治疗老年痴呆用的最多的药，其次是美金刚 （Memantine）。不少时候两个药一起上。有比没有好，病人特别是家属感到在治疗，医生感到作了什么。我遇到老年痴呆病人，也经常开多奈哌齐（Donepzil），虽然我认为这个药物没有什么用。

3 单克隆抗体

前面两类药，效果不怎么好，因为没有直接针对Alzheimer 发病机理。Alzheimer 发病机理是脑内淀粉样蛋白沉淀。清除脑内淀粉样蛋白的药物，是不是效果更好？

第一个清除淀粉样蛋白的药物是阿杜卡奴单抗（Aducanumab）。 2021年6月，Biogen公司申报。FDA的专家顾问小组，以10人反对，1人不确定，反对批准这个药物。理由是脑内淀粉样蛋白沉淀减少是替代指标，不能代替临床结果。没有临床证据证明这个药的有效性。此外，该药不良反应严重。但是同年7月7日，FDA通过快速通道批准。批准的根据是阿杜卡奴单抗（Aducanumab）可以减少脑内脑内淀粉样β蛋白斑块。申报材料还包括两个III 期临床试验结果，一个阳性一个阴性。

FDA的 批准，掀起一阵声浪。顾问小组有3人辞职，媒体也报道很多。还没有正儿八经上市，名声就臭了。 今年1月底， Biogen 宣布不再生产和出售Aducanumab，说要把资源集中到另一个抗Alzheimer 药。 药物都上市了，还需要什么资源？ 估计主要原因是顾问委员会反对带来的负面影响太大，赚不了钱。

后来Biogen 又出了一个药伦卡奈单抗（Lecanemab），商品名 Leqembi）。2023年1月6日，FDA 也快速通道批准。理由相同，MRI证明伦卡奈单抗（Lecanemab）可以清除脑内淀粉样蛋白，。

为什么FDA那么匆匆忙忙要批准这两个药？我想： 原因之一，是市场上没有有效的抗痴呆药。Memantine 于2003年批准，Donepezil 于2006年 批准。2006到2021，有15年没有新的抗痴呆药上市。FDA 着急，想上几个新的抗痴呆药。可惜急也没用。

2023年7月6日，伦卡奈单抗（Lecanemab）通过常规渠道批准，因为这个药有了临床研究证明，而不是只有MRI结果。FDA 的批准公文说： 伦卡奈单抗（Lecanemab）与对照比较，改善脑功能27%。27%，这是了不起的效果。

查了一下研究文章，特别是这个27% 的来历。Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023;388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

总共1795个病人，分成药物和安慰剂组。这些研究只和安慰剂对照，不和现有的抗痴呆药对照。这是聪明的举动。和现有的药物比较，有可能自己断自己的财路。

结果怎么样？测量智力的工具是CDR-SB分数，0-18分，分数越高痴呆越严重。用药18个月，伦卡奈单抗（Lecanemab）组的分数增加了1.21，对照组增加了1.66。相对值，伦卡奈单抗（Lecanemab）的分数，比对照少了27%。这是改善脑功能27%的来路。 绝对值，伦卡奈单抗（Lecanemab）的分数，比对照组少了0.45分。0.45/18=2.5%, 痴呆程度减少了2.5%。作用也就是擦边而已，和多奈哌齐（Donepezil）及美金刚 （MEMANTINE）半斤八两。

此外，这篇文章的作者，几乎每个都和制药公司有财政联系。即使有财政联系，即使制药公司可能隐瞒原始资料，即使NEJM 没有查证，结果仍然如此而已。

以uptodate 列出的最低价钱计算。 伦卡奈单抗（Lecanemab）按每两周每公斤体重10 mg，体重70公斤计算，一年$7800；多奈哌齐（Donepezil）以每天10 mg 计算，专利药（Brand name）一年$7,300。仿制药一年 $65.7; 美金刚 （Memantine）以每天20 mg 计算，一年$434。价钱相差这么大，疗效彼此半斤八两。

总结：抗痴呆药有三类： 1 胆碱酯酶抑制剂。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂。 3 清楚脑内淀粉样蛋白的单克隆抗体。这些药，只有一点点效。我见到的老年痴呆病人，几乎个个都在服前两类药物。这些病人，痴呆还是痴呆。 这些药，我认为不用也罢。特别是80-90岁的大爷大娘，或者昂贵的单克隆抗体。

[并州客]

回复 '殷姗姗' 的评论 : 大概预防老年痴呆最好的办法，就是不要人脑袋和身体闲着。Google 了一下 Zhang Xijun acetylcholine, 没有找到张锡钧发现脑内乙酰胆碱的内容。

[并州客]

回复 '魔都斩妖' 的评论 : 谢谢提醒。这篇文章是7月初侃的内容。半个月后 Kisunla 才批准。偷懒没有更新 ：-）

[并州客]

回复 '山乡不仕老了' 的评论 : 80-90岁的老年痴呆病人，也许无为而治是最好的治疗。

[并州客]

回复 '唐宋韵' 的评论 :"单克隆抗体理想很丰满，但A-beta的损害早已经产生很多年，木已成舟，就算把它清除干净，治疗效果也有大问号。"
有道理。
单克隆抗体制造技术的发明，是医疗领域一个不大不小的奇迹，让可发明的药物似乎没有限制。 但是效果如何，取决于针对的蛋白/多肽功能有多大。

[殷姗姗]

一般在初期都是采用胆碱酯酶抑制剂控制。朋友圈介绍，脑内存在乙酰胆碱是中国科学家张锡钧教授发现的，外国的诺贝尔奖获得者在获奖讲演时进行了介绍和引用。张锡钧教授的文章发表50周年时，外国学术杂志曾经以封面刊载纪念，外国科学家发表纪念文章。可惜，在中国鲜为人知。

[殷姗姗]

如何預防阿爾海默症（老年痴呆症）：
https://blog.creaders.net/u/3678/202401/480971.html

[魔都斩妖]

还有最近批的lilly的 Kisunla 呢？

[山乡不仕老了]

在我看来，所谓的“老年痴呆”不是个病，至少可以说，不是一种病。只是个症候群。其原因因人而异。
药物治疗，无效是最好的结果。起码有点安慰剂的作用。有效的话，就是对人的伤害，甚至致命。
赞同作者的做法，不得已时，轻轻用药，给点安慰，把副作用掌握在可控，可耐受范围里。
中秋快乐。

[唐宋韵]

胆碱酯酶抑制剂不能抗痴呆，但可以让已经严重受损的胆碱能神经递质系统在一段时间里稍稍正常一点，对早期至中期患者可能有点用。donepezil, galantamine 之类很便宜，不妨一试。
NMDA recepter antagonists 对老年痴呆一般没啥用。
单克隆抗体理想很丰满，但A-beta的损害早已经产生很多年，木已成舟，就算把它清除干净，治疗效果也有大问号。单克隆抗体很贵，效果有限，如果保险公司不负担，恐怕也不值得用。
Alzheimer's多个环节上目前都没有什么好办法。制药公司愿意投钱的方向大多不是解决问题的方向。