个人资料
正文

微侃医林 129:流产药、抗产后抑郁药和减肥药

(2023-09-03 17:02:01) 下一个

侃几个最近报道比较多的药。

Mifepristone (米非司酮),常用的名字是RU486,结构与孕激素相似。与孕激素竞争结合孕激素受体而引起流产。另外用于治疗柯兴综合征引起的高血糖。
01

 

 

 

 

 

Mifepristone(维基)

02

 

 

 

 

 

孕激素 (维基)

这个药,我出国之前曾经有一点小交道。当时是市里妇幼保健所还是什么单位,找学校作这个药的试验。我同学作试验,我去看热闹。

1980年4月, 法国内分泌专家Étienne-Émile Baulieu 和化学家 Georges Teutsch合成了Mifepristone(米非司酮)。1988年9月法国批准用于药物流产。中国的院士李瑞麟1988年合成了这个药。关于李瑞麟的介绍说他“1988年研制成功国际最新抗早孕药物米非司酮(RU-486)”。他并不是研制,而是仿制。

中国多年来都是仿制新药,直到现在也没有自己合成几个新药。中药提取成分除外。除了RU 486 外,那段时间重庆药工所仿制了抗心衰药 Amerinone。药学院仿制了另一个和Amerione 同类的强心药, 忘了名字,最初是日本合成的。也算仿制很快的。两个药,一个在美国,进入临床试验2-3年。 一个在日本,刚作了一点动物试验。药化专业的人说,仿制也不容易。首先,专利文献上的步骤并不完整,最初合成的人往往留一手。另外,中国中间产品少,合成步骤更多,更困难。

从临床角度说,仿制哪一个药,也是困难的决定。上面两个药,国外还没有上临床,或者临床结果还没有出来就仿制,风险很大。两个药属于同一类:磷酸二酯酶III抑制剂。这类药当时刚开发,好像很有前途。到现在,几乎没有什么用,只是偶尔用用其中一个药, Milrinone.

到了美国,发现RU-486还没有上市,感到奇怪。 以后意识到,这是因为宗教原因。RU 486 在美国,2000年9月才批准。过了23年,这个药又被德克萨斯的联邦地区法官Matthew J. Kacsmaryk 禁止。不过,第五巡回法院推翻了禁令。官司打到最高法院,最高法院暂停这个禁令。

读了一下这个法官的裁决书,读起来不像是法官的裁决,而是打官司的一方。不仅非常激动, 而且准备多年,预想到对方将如何申辩。他禁止Mifristone主要的根据是:这个药并不是真正的安全有效。

法官判案,是判断被控方是不是犯法。如果法官就能判断一个药是不是安全有效,就可以推翻FDA的批准,还要FDA 干什么?还要专家委员会干什么?还要医学院药学院干什么?这个法官手伸的太长。

FDA 最近批准了一个抗产后抑郁药Zuranolone (Zurzuvae)。最初没有注意。一天突然想起: 为什么要专门开发一个抗产后抑郁的药物?为什么不能用现有的抗抑郁药。

抗抑郁药种类很多。
• 三环类抗抑郁药(TCA)
• 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
• 四环类抗抑郁药
• 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)
• 血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)
• 血清素调节剂
• 多巴胺再摄取阻滞剂
• 非典型抗抑郁药

不同种类作用机理不同,但最终都是增强血清素、去甲肾上腺素、或者多巴胺在中枢的作用。最早的是单胺氧化酶抑制剂,三环类抗抑郁药。现在用的最多的,是选择性血清素重吸收抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors SSRI)。其中几个最常用的是 Fluoxetin, Paroxetine, Sertraline。

产后抑郁症究竟有什么特殊,不能用这些抗抑郁药?

产后抑郁症的发表机理包括遗传和激素变化。产后雌激素、孕激素、皮质激素、褪黑素,催产素和甲状腺素都降低。这是正常的生理变化,但是有的女性对这种变化特别敏感,从而产生产后抑郁症。

抗产后抑郁的药物,只是针对孕激素。第一个批准的是Brexanolone, FDA 2019年就批准了这个药。这个药的化学名称是四氢孕酮(Allopregnanolone),是体内孕激素的代谢产物,是γ-氨基丁酸(GABA)A受体的正变构调节剂。GABA系统在神经系统起抑制作用。调整GABA系统则可以抗抑郁。虽然这么说,作用机理的细节并不清楚。糊里糊涂,有效就行。03

 

 

 

 

Brexanolone.

Brexanolone是注射剂。Zuranolone (Zurzuvae) 可以口服,作用机理和Brexanolone一样,是γ-氨基丁酸(GABA)A受体的正变构调节剂。FAD 今年8月4日批准。

与常用的抗抑郁药比较,Zuranolone有什么优点?开发Zuranolone的公司Biogen说:服用Zuranolone, 抑郁症3天就开始减轻,并持续到45天。麻省总医院妇女心理健康中心说:典型的抗抑郁药,要2-4周才看到抑郁症状明显改善。我没有找到比较Zuranolone和今日常用抗抑郁药的临床实验。Biogen报道了一个临床实验,Zuranolone加传统抗抑郁药,效果优于安慰剂加传统抗抑郁药。两个对一个。这种比较,不能让人太信服。

最后说几句减肥药。减肥药历史悠久,公元2世纪以弗所(Ephasus)的希腊医生Soranus就用泻药治疗肥胖。这个治疗一直持续到20世纪20-30年代,才有新的减肥药甲状腺素出现。04

减肥药不少,曾经充当过减肥药的药物更不少。在我的印象中大部分减肥药效果不好,不良反应太大。最好的办法是手术,或者缩小胃子,或者缩短肠子。最好是直接吸走肚子上的板油,立竿见影。

减肥药中,Fen-phen(fenfluramine/phentermine)恶名最大。Fenfluramine (芬氟拉明)20世纪70年代作为减肥药推出,效果不好,销量很低。90年代与phentermine(芬特明)结合,销量大增。94年开始,发现Fenfluramine (芬氟拉明)引起肺动脉高压,主动脉瓣、二尖瓣异常。97年9月,FDA要求Fen-phen退出市场。美国审判律师协会成立了一个大型审判律师团队,向制造芬氟拉明和右旋芬氟拉明的公司Wyeth 索赔。那几年,律师到处找吃过Fen-phen 的人作心脏超声波。也到处找心脏超声波技术员,作一个心脏超声波就付$40-50。比他们的工资高多了。2005, Wyeth 声称已经支付了211亿美元诉讼费用。

虽然常有报道,我不太注意新的减肥药。有个护士,最初是胖胖的,不算太胖。几个月不见,突然非常苗条。运动和节食不可能那么快那么好,大概是吃了什么新的减肥药。几个病人,也说他们在吃减肥药。于是查了一下。

近20年FDA批准的减肥药和作用机理:05

06

 

 

 

 

 

 

 

 

减肥药效果比较(Uptodate: Obesity in adults: Drug therapy)。效果最好的是Semaglutide (Wegovy),68 周降低体重近16%。

传统的口服抗糖尿病药有两类机理,增加对胰岛素敏感性,促使胰岛素分泌。新的口服降糖药有三类:
1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Receptor Agonist) 。作用机理如上所述。
2 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)inhibitors)。抑制肾脏从吸收钠和葡萄糖。
3 二肽基肽酶 4 抑制剂(Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors)。通过抑制DDP-4, 延长肠促胰岛素(Incretin)的活性,包括胰高血糖素样肽-1 [GLP-1] 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 [GIP])。

3类新的降糖药不仅治疗糖尿病,也降低心血管疾病的发病率。第一类胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有减肥作用。第二类钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂也有减肥作用。越来越神。

[ 打印 ]
阅读 ()评论 (6)
评论
陶琴 回复 悄悄话 回复 '并州客' 的评论 : 已經去華夏讀了大作。非常清楚。獲益良多,知道該怎麼做了。謝。
陶琴 回复 悄悄话 回复 '并州客' 的评论 :
謝謝,我沒有華夏的網名,不過我會到華夏去讀你的「微侃醫林66」。再謝!
并州客 回复 悄悄话 回复 '陶琴' 的评论 : 谢谢陶琴。 你在华夏文摘的网名是什么?华夏文摘现在比较冷清。关于骨质疏松,我在华夏文摘有一篇旧文章:微侃医林 66:更年期后骨质疏松治疗 http://qing-yijiang.hxwk.org/2022/05/22/%e5%be%ae%e4%be%83%e5%8c%bb%e6%9e%9766%ef%bc%9a%e6%9b%b4%e5%b9%b4%e6%9c%9f%e5%90%8e%e9%aa%a8%e8%b4%a8%e7%96%8f%e6%9d%be%e6%b2%bb%e7%96%97/
并州客 回复 悄悄话 回复 'SSL1234' 的评论 : 胖人糖尿病可能性增加。糖化血红蛋白是查有没有糖尿病的最好指标。
陶琴 回复 悄悄话 讀先生的文章特別長知識!謝謝!
可不可以請你介紹一下有關老年婦女骨質疏松的治療和藥物?先謝!
SSL1234 回复 悄悄话 国内一个朋友每个月打一次那个糖尿病的针,减肥效果显著,因为抑制食欲,虽然他本人没有糖尿病,当然了胖多少有点血糖高吧
登录后才可评论.