加拿大所在省对新药比较保守。一个新药上市，2-3年后才可能被批准官方报销保险。不少新药不被报销，因为效果与老药差不多，价钱却高很多。到了美国，发现上新药很快。很多在加拿大几乎没用的新药，这里普遍使用。其中一个抗便秘药物Linaclotide，胃肠道医生几乎给每个便秘病人都用。有一天查了一下，根据一个综述（meta-analysis）[1], 这个药效果和老药没用区别。一个老抗便秘药Bisacodyl还要优越一点。 Linaclotide 一片是$20，Bisacodyl一片是$0.22。 这些胃肠道医生似乎没有什么效益概念，迷信新药。什么新就用什么，至于价格，不用考虑。是不是有回扣不知道。
这里的心血管医生特别喜欢用诺欣妥（Entresto），几乎所有心衰病人都在服这个药。最初没在意，药名Entresto 有点神秘感，给我的感觉这个药不错。 心血管医生用的太多，他们的逐日志上提到这个药，似乎很崇拜。还在医院给大家发卡片，把诺欣妥（Entresto）作为标准药物之一。终于激起我的好奇心，查了一下这个药。
诺欣妥（Entresto）是两个药合并，Valsartan 和 Sacubitril。Valsartan 属于血管紧张素II 受体阻断剂，是常用的降压药和抗心衰药。Sacubitril除了与Valsartan 合并用药外，从来没有单独用药。Sacubitri 抑制 Neprilysin。 Neprilysin 是一个神经内分泌蛋白酶，分解利钠肽（natriuretic peptides）、缓激肽（bradykinin）和肾上腺髓质素（adrenomedullin）。 抑制Neprilysin可以利尿，扩张血管。
理论上说，抑制Neprilysin通过利尿和扩张血管，本身就可以降压及治疗心衰。 但是实验结果并非如此[2, 3]。 原因认为是血管紧张素II的分解也被降低。血管紧张素II是心血管疾病的罪魁祸首，收缩血管，升高血压，降低钠排出，促使醛固酮分泌。 正负抵消，抑制Neprilysin 没用。
死路一条，制药公司该放弃吧。 但是制药公司Novartis并没有放弃。用一个药阻止血管紧张素II的负影响，保持Neprilysin 抑制剂的治疗效应，不就可以卖Neprilysin 抑制剂了吗。 于是就有了诺欣妥（Entresto），Sacubitril抑制Neprilysin，Valsartan阻断血管紧张素II受体。在我看来，这是一个笨拙的组合。为什么不用现成的，没有如此严重负作用，不需要用另外的药来对抗负作用的利尿剂？
理论是苍白的，询证行医（evidence based medicine）, 证据说话。
2014年在NEJM上发表了一个临床研究结果[4][Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF )] 。 研究课题名称很牛逼，Entresto 对全球心衰死亡率和发病率的影响。
研究把Entresto (4187 病人) 与血管紧张素转换酶抑制剂（4212 病人） Enalapril比较。 对于心脏射血分数30% 左右的心衰病人，Entresto 可以降低心血管疾病死亡率，心衰恶化第一次住院率，以及任何原因死亡率。 
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