T 细胞可能利用一种先前未知的 CD64 依赖性途径攻击急性髓系白血病。
人们普遍认为，T细胞通过一套完善的分子识别系统来识别癌细胞。然而，当研究人员从急性髓系白血病（AML）细胞中移除该系统的关键部分后，这些免疫细胞仍然能够杀死它们。这一出乎意料的结果促使德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现了一条T细胞攻击这种侵袭性血液癌症的替代途径。
这项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的研究由黑色素瘤内科肿瘤学教授卡西安·伊（Cassian Yee）医学博士和伊博士实验室的前成员卡皮尔·萨克塞纳（Kapil Saxena）医学博士领导完成。他们的发现表明，即使在通常的识别机制缺失的情况下，T细胞也能通过涉及CD64蛋白和完整T细胞受体（TCR）的通路识别并摧毁急性髓系白血病（AML）细胞。
“通过追寻一个简单却无法解释的现象，我们挑战了关于T细胞如何识别和杀死肿瘤细胞的一个基本假设，”Yee说道。 “探索非常规事物的自由是创新的动力，而这一反常发现正是如此，它对克服白血病以及其他癌症的免疫抵抗具有广泛的意义。”
急性髓系白血病（AML）常常逃避免疫系统的识别。
急性髓系白血病（AML）始于骨髓，且进展迅速。靶向药物和干细胞移植改善了部分患者的治疗效果，但复发和耐药性仍然很常见。
癌细胞可以通过减少或消除一种叫做主要组织相容性复合体（MHC）的蛋白质来逃避免疫攻击。这些分子通常带有识别信号，帮助T细胞识别靶细胞。
根据传统模型，T细胞利用其T细胞受体（TCR）识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的癌症相关肽。因此，研究人员预期，去除急性髓系白血病（AML）细胞中的MHC分子将使这些细胞对T细胞“隐形”。
T细胞无需识别MHC即可杀伤细胞
这一预测并未得到证实。活化的T细胞仍然能够有效杀伤缺乏MHC的AML细胞。这种效应在多种AML细胞系和原代患者样本中均有发现，包括复发性疾病细胞和携带高风险突变的癌症细胞。
由于自然杀伤 (NK) 细胞无需依赖主要组织相容性复合体 (MHC) 即可攻击靶细胞，研究人员首先探究了 NK 相关通路是否是造成这一现象的原因。即使抑制了几种已知的 NK 细胞机制，T 细胞仍然能够杀死白血病细胞。
由于不存在MHC要求，因此T细胞受体（TCR）可能并非必需。然而，当研究人员从T细胞中去除TCR后，T细胞清除急性髓系白血病（AML）细胞的能力也随之消失。
研究结果揭示了一种意想不到的机制：T 细胞仍然需要完整、激活的 TCR 信号系统，但它们无需长期以来被认为对 T 细胞活性至关重要的传统 MHC 识别途径即可靶向白血病细胞。
CRISPR筛选鉴定出CD64
在排除了几个已知的免疫通路后，研究人员利用全基因组 CRISPR 筛选来寻找缺失的成分。他们对急性髓系白血病 (AML) 细胞进行基因改造，反复将其暴露于 T 细胞，并识别出一些使部分白血病细胞得以存活的改变。
屏幕显示，CD64（一种常见于早期髓系细胞的受体）以及参与干扰素-γ信号传导的基因都与T细胞攻击有关。当CD64被去除后，急性髓系白血病（AML）细胞对T细胞攻击产生了抵抗力。而将CD64添加到原本具有抵抗力的白血病细胞中，则会使它们更容易受到攻击。
第二条免疫途径出现。
这些实验共同揭示了一种此前未知的T细胞介导的杀伤机制，该机制依赖于CD64和活化的T细胞受体（TCR），但绕过了传统的MHC识别。这一新的途径或许可以解释为什么急性髓系白血病（AML）对干细胞移植反应尤为强烈——干细胞移植是一种基于免疫的治疗方法，其中供体的免疫细胞可以攻击残留的白血病细胞。
研究人员目前正在努力探究CD64如何与T细胞受体（TCR）信号通路相互作用。未来的研究将考察这种机制是否可用于增强T细胞疗法对急性髓系白血病（AML）以及其他癌症的疗效。
