发表于《自然·细胞生物学》的一项研究报告了急性髓系白血病 (AML) 的一种新弱点，这可能有助于开发治疗该癌症的新疗法，同时最大限度地减少对正常细胞的损害。贝勒医学院及其合作机构的研究人员研究了一种新的机制，即中和 FLT3 突变的药物是如何发挥作用的。
“FLT3 突变是 AML 最常见的遗传驱动因素之一。其他研究人员已经证明，抑制 FLT3 可以阻止 AML 细胞分裂，并通过激活一种称为细胞凋亡的自毁机制来杀死它们，”通讯作者、贝勒大学亨利和艾玛·迈耶分子与人类遗传学教授中田大辅博士说。
“但与其他许多癌症疗法一样，对FLT3抑制剂的耐药性和复发很常见。我们探索了FLT3抑制剂是否也可能以其他方式导致癌症死亡，我们或许可以利用这一点来克服治疗耐药性。”
铁死亡是第二条途径
研究团队结合小鼠模型和细胞系实验，以及在动物模型中培养的患者来源的急性髓系白血病（AML）样本，发现FLT3抑制剂也能通过诱导铁死亡来杀死AML细胞。
“这种机制涉及脂质过氧化——氧气会以导致细胞死亡的方式损伤细胞中的脂质，”贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心成员、CPRIT学者中田说。 “这是FLT3首次与铁死亡联系起来。”
突变型FLT3如何阻断细胞死亡
深入研究这一机制后，中田和他的同事发现，AML 细胞中的突变 FLT3 蛋白会激活一种名为 GPX4 的蛋白质，而 GPX4 反过来又会阻止铁死亡。
“GPX4属于硒蛋白家族，已知该家族参与减少脂质过氧化，”中田说。 “FLT3抑制剂可以阻止包括GPX4在内的硒蛋白的生成。这样一来，癌细胞就没有足够的GPX4来阻止脂质过氧化，最终死亡。”
抵抗力和饮食可能影响反应
来自急性髓系白血病（AML）患者的数据显示，对FLT3抑制剂吉瑞替尼产生耐药性的白血病样本通常会过度表达参与硒蛋白生成的基因。这表明，白血病细胞逃避治疗的一种途径可能是通过增强硒蛋白通路。
Nakada及其同事还发现，膳食维生素E能够减弱铁死亡，但同时也会显着降低吉瑞替尼的疗效。这项研究强调了铁死亡是FLT3突变型急性髓系白血病（AML）的一个脆弱环节，并提示高剂量维生素E可能通过抑制铁死亡而损害FLT3抑制剂的疗效。
