遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）是指一组疾病，其特征是遗传性基因异常损害骨髓产生足够健康血细胞的能力。患有这些疾病的患者罹患骨髓增生异常综合征（MDS）的风险也较高——MDS是一组血液癌症，其特征是骨髓产生过多异常血细胞而健康血细胞不足。
当年轻患者被诊断出患有这两种疾病中的任何一种时，通常会怀疑潜在的生殖细胞遗传异常是病因。虽然许多患者的疾病遗传基础和机制仍然未知，但基因组分析的进步正在识别出越来越多的致病基因。
近期有报道称，SLF2 和 SMC5 基因的种系变异会导致阿特利斯综合征（Atelis syndrome），这是一种常伴有血液异常的神经发育障碍。京都大学的一个研究团队在对该综合征患者进行随访时发现，部分患者在幼年时期就已发展为骨髓增生异常综合征（MDS），并表现出遗传性骨髓纤维化胎儿综合征（IBMFS）的临床特征。该团队推测，SLF2 和 SMC5 基因的异常可能是 IBMFS 的一个此前未被发现的病因，并提示个体易患 MDS。
科学家们从一名携带致病性SLF2变异的患者身上建立了iPS细胞系，并利用这些细胞系通过CRISPR-Cas9基因编辑技术生成了基因校正的同源细胞系。随后，他们分化了产生成熟血细胞的造血祖细胞，并在体外和体内评估了SLF2变异对造血干细胞功能的影响。
该团队的研究结果证实，SLF2 和 SMC5 基因的种系突变会导致 IBMFS 和 MDS 的易感性。此外，这些突变还会激活抗癌蛋白 p53，并导致造血干细胞过早衰老。该研究成果发表在《白血病》杂志上。
“我们惊讶地发现，最初与神经发育障碍相关的基因在维持造血干细胞功能方面也起着至关重要的作用，而且它们的破坏会使个体易患 MDS，”第一作者柴田翔说道。
这些发现揭示了IBMFS和MDS种系易感性的致病基因，并为SLF2和SMC5缺陷如何促进造血干细胞衰老提供了新的见解。此外，这些结果也为研究人员寻找年轻患者不明原因IBMFS和MDS的遗传病因提供了线索。
“尤其令人兴奋的是，我们发现纠正患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）中的SLF2变异可以逆转细胞异常，这直接证明了这些变异会导致骨髓衰竭，”通讯作者千林和久（Kazuhisa Chonabayashi）表示。 “我们希望这些发现能够加深我们对先前无法解释的病例的理解，并为新的治疗策略铺平道路。”
