柑橘类化合物可逆转老年小鼠肝脏衰老的部分迹象

肝脏堪称全能器官，功能强大。从清除有害物质、分泌胆汁，到代谢蛋白质、碳水化合物和脂肪，再到调节免疫系统，肝脏无所不能。随着年龄增长，肝细胞会发生重大的结构变化，使身体更容易患上代谢性肝病，例如脂肪肝和炎症，而这些疾病随着时间的推移，会增加患肝癌的风险。最近一项研究探索了保护肝脏免受年龄相关损伤的方法。研究人员发现，答案并非来自新合成的药物，而是来自一种天然存在于你厨房台面上柑橘类水果中的分子。柑橘类水果中发现的天然黄酮类化合物橙皮苷，能够有效延缓自然衰老小鼠肝脏的衰老。其作用机制是通过提高保护性基因Cisd2的水平。 Cisd2与其两个伙伴基因Hmgcs2和Pparα共同构成一条控制肝脏衰老的分子通路。基因活性分析表明，橙皮苷治疗可使衰老肝脏的分子特征恢复到更年轻的状态，逆转约24%与年龄相关的基因表达变化。该研究结果发表于《npj Aging》杂志。肝脏的守护者肝脏是人体最大的内脏器官，是新陈代谢、解毒和免疫控制的中心枢纽。随着年龄增长，肝脏细胞会发生结构和功能上的变化，包括线粒体损伤、蛋白质合成内质网的压力以及整体氧化应激。这些变化可导致严重的肝脏疾病，例如代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。虽然这些疾病很常见，但科学家们仍然没有完全了解引发这种衰老的分子途径，因此目前很少有治疗方法可以阻止它。早期研究表明，Cisd2（CDGSH铁硫结构域2）是一种关键的长寿基因，有助于保护线粒体并维持细胞平衡。在小鼠中，Cisd2的缺失会加速衰老，而维持高水平的Cisd2则能延长寿命并延缓多个器官的衰老相关衰退。一些研究也强调了 PPARα 的肝脏保护作用，而橙皮苷则对患有心脏和肝脏损伤的老年小鼠显示出益处。在这项研究中，研究人员调查了是否存在某种化学途径将这些元素联系起来并控制衰老过程。保护途径为了了解衰老和橙皮苷如何影响整个活体，研究人员将健康的 21 个月大的雄性小鼠分为两组饮食组：一组喂食标准饮食，并添加橙皮苷（100 毫克/公斤/天），持续 5 个月；另一组喂食中性对照饮食。为了检验橙皮苷的益处是否依赖于Cisd2基因，研究人员培育了肝细胞中特异性缺失Cisd2基因的小鼠。这些小鼠也接受了橙皮苷治疗，研究人员追踪观察，以了解一旦该基因缺失，橙皮苷是否也会失去疗效。研究团队从小鼠肝脏中提取RNA，并利用基因测序技术同时检测了超过1万个基因的活性水平。随后，他们比较了幼鼠、未经治疗的老年小鼠和接受橙皮苷治疗的老年小鼠的基因表达模式。这揭示了该疗法成功激活了哪些代谢和抗衰老通路。他们发现，随着小鼠年龄的增长，PPARα和CISD2的水平会下降。缺乏这些保护机制，衰老的肝脏会遭受有害的化学应激、异常脂肪堆积和其他肝损伤过程。引入橙皮苷会引发一系列分子反应，帮助肝脏重新建立起自身的防御能力。该方法首先靶向并结合Hmgcs2蛋白，稳定该蛋白，使其能够与Pparα相互作用形成Hmgcs2-Pparα复合物。随后，该复合物激活基因开关，促使肝细胞产生新的保护性蛋白Cisd2。饮食中添加橙皮苷的小鼠，其线粒体和细胞蛋白质折叠机制的严重年龄相关损伤得到修复，恢复到更健康的状态。橙皮苷还能使肝损伤的血液标志物更接近正常水平，并减少脂肪肝、炎症和瘢痕组织。当研究人员专门从肝细胞中去除 Cisd2 时，橙皮苷的效果大大降低，这意味着 Cisd2 是柑橘类黄酮引发的修复工作的主要驱动因素。PPARα-CISD2与肝脏健康的关联并非仅限于小鼠。对80例手术患者的非肿瘤肝组织进行分析发现，无论性别如何，这两种保护性基因的表达均随年龄增长而持续下降。 PPARα水平较高的患者，其CISD2水平也较高。这是否意味着多吃柑橘类水果有助于肝脏健康老化？虽然该研究并未得出这样的结论，但研究人员认为，橙皮苷作为一种潜在的抗衰老肝脏疗法，可能有助于指导针对老年人脂肪肝疾病的药物或经过严格测试的营养保健品的研发。