最新研究表明，低氧水平可能有助于缓解由线粒体质量控制缺陷引起的疾病。
氧气对人类以及大多数其他生物体来说都至关重要，但并非越多越好。当氧气积累超过细胞安全利用的限度时，就会产生毒性，并导致严重的健康问题。
在大脑中，过量的氧气与3-MGA（一种罕见且通常致命的儿童疾病）、莱氏综合征（最常见的儿童线粒体疾病）、帕金森病和早衰有关。格莱斯顿研究所的科学家们目前正在研究低氧疗法（一种人为降低人体氧气供应的疗法）是否能够帮助治疗这些疾病。
格拉德斯通研究所的研究员伊莎·贾恩博士在过去十年中一直研究这种方法。她的研究探讨了类似于高海拔地区的氧气水平如何对莱氏综合征、糖尿病和实体瘤产生有益效果。
尚未解决的问题是，同样的策略是否适用于更广泛的罕见和常见线粒体疾病及神经系统疾病。因此，Jain 的实验室着手寻找其他可能对低氧疗法有反应的疾病。
这项研究发表在《自然代谢》杂志上，研究人员与宾夕法尼亚大学生物化学和生物物理学教授 James Shorter 博士以及加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授 Daniel Southworth 博士合作完成。
有缺陷的蛋白质会留下氧气。
研究人员发现，一种名为HTRA2的蛋白质功能异常会导致过量氧气在组织中危险地积聚。在因HTRA2缺陷而导致运动神经元退化的小鼠中，呼吸低氧空气显着延长了寿命并改善了大脑功能。
“这种蛋白质与许多其他疾病有关，因此我们的研究结果表明，缺氧疗法可能对治疗许多神经系统疾病具有变革性意义，”Jain说道，他同时也是Arc研究所的核心研究员。
线粒体解释了氧气的积累。
线粒体是为细胞提供能量的结构，它们消耗氧气来维持身体机能。线粒体内部最大的分子机器被称为复合物I。
“我们每次呼吸时，消耗的氧气有90%都进入线粒体，”该研究的第一作者、Jain实验室的博士后研究员Ankur Garg博士说。 “但如果复合物I功能异常，线粒体就无法以正常速度消耗氧气。”
如果复合物I活性异常，氧气会在组织中积聚，直至造成损害，这可能导致某些线粒体疾病和神经系统疾病中出现的脑损伤。研究人员希望确定降低氧气暴露量是否可以缓解这个问题。
基因筛查鉴定出HTRA2
为了缩小搜索范围，研究人员重新分析了之前一项大型实验的数据。该实验识别出一些基因，这些基因的缺失会导致细胞在正常空气中生存困难，但在低氧环境下却能茁壮成长。随后，他们将这些结果与已知的遗传疾病目录进行比较，最终得到一份包含75个与疾病相关的基因的列表，这些基因的影响可能可以通过低氧疗法得到缓解。
HTRA2 是最有力的候选蛋白之一。进一步的实验表明，它与另一种蛋白（CLPB）协同作用，维持复合物 I 的完整性。
“这两种蛋白质共同作用，就像线粒体内的清洁工一样，防止线粒体被错误折叠的蛋白质团块堵塞，” Jain 说。
当HTRA2或CLPB缺失或存在缺陷时，这种保护系统就会崩溃。错误折叠的蛋白质会积累，复合物1的关键部分也停止正常工作。
低氧环境使小鼠存活率提高了三倍。
接下来，研究人员通过研究缺乏 HTRA2 的小鼠，测试了氧气减少是否能帮助生物体。
当小鼠呼吸的空气中氧气含量低于正常大气水平（约21%）时，它们的存活时间延长了三倍。低氧疗法还能减轻纹状体（大脑中负责运动和其他功能的区域）的炎症。
“我们的研究表明，低氧疗法可以成功治疗这些小鼠，从而拓展了缺氧疗法在多种影响线粒体复合物I的疾病中的应用潜力，无论这些疾病是直接影响还是间接影响，例如HTRA2缺陷，”Garg说道。 “这将推动‘调节氧气浓度’疗法在从罕见遗传病到常见神经系统疾病等各种疾病中的更广泛应用。”
尽管小鼠是通过呼吸获得低氧的，但 Jain 和他的同事们正在开发一种名为 HypoxyStat 的药物，该药物有可能通过药丸或注射来产生相同的效果。
“目前，线粒体疾病尚无统一的治疗方法，而缺氧疗法有望治疗多种此类遗传疾病，”贾恩说。 “我们正在努力使其成为临床上适用于人类患者的实用疗法。”
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