【OxyContin，一种极易成瘾的强镇痛剂】

OxyContin，一种极易成瘾的强镇痛剂

2024年12月13日，美国司法部宣布，总部位于纽约的麦肯锡公司（McKinsey & Company），愿意支付6.5亿美元达成一项赔付协议。政府指控麦肯锡公司与位于康州的普渡制药公司（Purdue Pharma）合谋，协助其误导性地营销高度易成瘾的阿片类镇痛剂OxyContin的销售，因此该公司对于大量患者的成瘾，以及相关服药过量死亡事件负有责任。

这是一项缓起诉协议，根据协议，麦肯锡公司将在未来五年内停止参与控制性药物相关咨询工作，并加强其风险管理和客户选择，以防止再出现类似的不当行为。

这并不是麦肯锡第一次因OxyContin问题支付罚款。此前，麦肯锡总共已支付了近10亿美元用于与各州、地方政府和其他实体提起的诉讼达成和解。总共十几亿美元看似很多，但分很多年付这些罚款，对于年销售额达160亿美元的咨询业大鳄麦肯锡来说，真算不了什么。

大约在2000年代至 2010年代的十几年中，麦肯锡共收取了普渡制药9千3百万美元，帮助其扩大销售。他们的营销策略成效卓著。比如通过数据分析，麦肯锡建议普渡制药的销售人员锁定开处方多的医生，同时他们设计和优化了销售代表的话术。对销售人员和医生，他们都设定了奖励机制。此外，他们帮助设计OxyContin的品牌故事和“安全有效”的产品形象。这个公司还能“通天”影响美国食品与药品监管局（FDA），比如说服FDA在2010年批准普渡制药公司的一种“不易成瘾”的新剂型。

显然，麦肯锡在追求利润时，根本没有顾及商业道德和社会责任。虽然麦肯锡后来表示对其为普渡制药的服务“深感后悔”，并称早在2019年就停止了与阿片类药物相关的咨询业务，但其高管个人并未面临刑事起诉。在我过去的博文中（点击），我提到我熟悉的一位很优秀、数学水平很高的女孩IB。前年她藤校毕业后进了麦肯锡，我当时很为她高兴，现在感觉也变了味。

OxyContin这个镇痛剂并不是新药。它是缓释型的阿片类药物Oxycodone，中文名叫羟考酮。从第一张图中的化学结构式中我们可以看到，它的基本结构与吗啡和海洛因近似，但有一个羟基（-OH）和一个羰基（O=C，酮的结构的一部分）。羟考酮100年前就被德国人发现，作为强镇痛药在临床上应用也已有90多年的历史了。由于它既可以注射，又可以口服，所以在临床上应用比较广泛。1996年，普渡制药研发出一种羟考酮的缓释片，将镇痛时间延长到12小时以上，FDA于1997年批准了这一新剂型。对于重度、慢性疼痛患者来说，这本可以是一件好事，但生产厂家见利忘义，导致了极其严重的后果，从而成为近年芬太尼危机（Fentanyl Crisis）的先声。

上世纪 90 年代末和 2000 年代这十几年，由于虚假宣传和管理不严，医生乱开处方，OxyContin简直成了一种street drug。大量患者（其中很多人根本不需要）因服用处方OxyContin上瘾，许多人后来转向更廉价、更易获得的合成阿片类药物，特别是芬太尼。

从2012年开始，来自中国的芬太尼（当时中国尚未将其定义为违禁药物）便涌入美国，等到几年后美国惊醒的时候，已经晚了。我过去的一篇博文详细讨论过这件事情的来龙去脉（点击），这里不再赘述。Fentanyl Crisis （或者 广义地称 Opioids Crisis ）如今依然是美中、美墨和美加关系中面临的严肃问题。这个危机实在太严重了 — 每年 > 10 万人死亡，每年的综合损失 > 2 万亿美元，包括医疗、执法、生产力损失和社会服务支出等。（等于阿富汗战争20年的花费总和。）比较一下，过去的三年美国每年给乌克兰约五百亿美元的援助，还没说白给，老川就喊“亏了”。它比起正在发生的Opioids Crisis的损失，不过几十分之一。

我们能在药店里买到各种非处方镇痛剂，如泰诺（对乙酰氨基酚）、阿司匹林和布洛芬等，这些over-the-counter镇痛药，均通过抑制前列腺素合成发挥镇痛作用，大致的机理主要是在中枢和外周神经系统抑制环氧合酶（COX），减少前列腺素生成，从而降低痛觉敏感性。有人可能会问，既然有这些不成瘾的镇痛剂，为什么还需要有成瘾危险的镇痛剂呢。根本的原因是上述这些药物的镇痛效果比较弱，只能缓解轻度至中度的疼痛。对于严重受伤、手术后、癌症晚期等情况下出现的剧痛，就需要更强的镇痛剂了。

鸦片类（opiates , 如吗啡）或阿片类（opioids，如羟考酮、芬太尼）强镇痛剂，是通过中枢神经系统的阿片受体（主要是μ受体，还包括δ，κ等受体）发挥镇痛作用的。这些受体分布于脊髓、脑干和大脑皮层等区域。这些药物与阿片受体结合后，抑制腺苷酸环化酶活性，减少cAMP生成，同时通过调控离子通道降低神经兴奋性，从而阻断疼痛信号的传递。这样的镇痛是作用在“根”上，效果强大。但问题是，阿片类受体被反复激活后，会产生依赖性，停服后会有很难受的戒断症状。这也就是为什么鸦片类和阿片类镇痛剂容易出现成瘾性和滥用。而且这类药物过服（overdose）又很容易造成呼吸衰竭而死亡。它们比可卡因（cocaine）、冰毒（methamphetamine）等毒品更加危险。

目前，有效的强镇痛剂无一例外全部是上述作用于中枢神经系统中μ，δ，κ等阿片受体的药物，所以都可能被滥用（行话叫具有“abuse liability”）。因此，研发出一款能够绕开这些受体的强镇痛剂，就成了一项极有吸引力（又极富挑战性）的课题。对此，美国国立卫生研究院（NIH）6年前开始了PSPP（Preclinical Screening Platform for Pain）项目，旨在加速筛选非阿片类、非成瘾性的强镇痛剂，以解决阿片类药物滥用等公共健康危机。这以项目完全使用动物疼痛模型和动物药物依赖模型进行研究。目前投入已达1.3亿美元，但尚未发现任何一种有希望的候选化合物。

最后再说几句OxyContin（Oxycodone，羟考酮）。现在，这种缓释型羟考酮片仍然在生产和销售。当然，鉴于惨痛的教训，如今产量低了很多，医生开处方和使用也小心了许多。需要指出的是，各种鸦片类/阿片类的药物，其药理是有区别的，人对它们的主观感觉也是不同的。从容易成瘾这个角度讲，有证据表明羟考酮比起同类药物更坏、更危险。欧洲有一项研究用正常人做被试者，发现只要服用羟考酮一次，在还没有产生生理依赖的情况下，心理上就已经喜欢。一位评价普渡制药公司的患者写道：“Terrible chicken tablets, tastes like medicine but for some reason I always want more… like REALLY want more.”

动物模型的研究也支持这一点。有一种效度很高的毒品研究模型，即大鼠的静脉内自我注射模型（IVSA）。动物学习按杠杆向自己的体内注射药物。注射频率程度自己控制。在这种情况下，一般的药物，动物需要经过5天左右，逐步开始形成依赖，注射量逐渐升高，2周以后达到平台期。吗啡、可卡因、冰毒、氯胺酮（Ketamine）等都是这样，只有羟考酮例外，一上来就是平台期，不需要以生理依赖为先导。从上面这张使用IVSA在同一个实验室得出的吗啡和羟考酮的对比图，大家可以看出羟考酮立刻上瘾，而且频数也高（两图中Y轴的刻度不同）。

鉴于此，我建议万一看官或家人有朝一日用到强镇痛剂（谁也不敢说绝对不需要），应尽量避免服用OxyContin。宁愿用吗啡等。

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【小知识：鸦片（opium），鸦片类（opiates）和阿片类（opioids）的异同】

鸦片、鸦片类和阿片这三个术语经常被提及。虽然它们之间有密切联系，但它们的定义和范围有所不同：

1. 鸦片（Opium）

鸦片是从罂粟中获得天然物质，它是由罂粟果实中的汁液干燥而成。它是一种粗加工的天然产物，含有多种生物碱，其中最主要的活性成分是吗啡和可待因（codeine）。鸦片可以镇痛，具有成瘾性。

2. 鸦片类（Opiates）

鸦片类是指直接从鸦片中提取出来的天然化合物，或者是这些化合物的简单衍生物。也就是说，鸦片类是鸦片的主要活性成分及其直接加工产物。常见的鸦片类包括吗啡和可待因等，它们是从鸦片中分离出来的，是单一的天然化合物。

3. 阿片类（Opioids）

一般是与鸦片类相对应，指人工合成或半合成的、可以与脑中μ，δ，κ等受体结合的化合物，比如本文重点谈的羟考酮，以及人们现在熟知的芬太尼。这些合成或半合成的物质可能与鸦片类的化学结构相似，也可能很不同，但它们都能模拟鸦片类的效果（如止痛和欣快感），具有成瘾性。