雅美之途
教育，人文，社会
对于那些不相信疫苗的普通民众，也包括参与散布疫苗是伪科学的永远训练不好的医学界人士，欢迎围观我用双手做出的实验结果。
当疫苗注射后，就会刺激生发中心的免疫反应，细胞在左边的紫色部位培训以产生抗体；如果基因突变了，就会像右边那样的小紫色圈那样产生很少或功效低的抗体。抗体中和病毒是分分秒秒的事，非常有效，所以可以帮助人体抵抗病毒。
我们的论文曾是JI（Journal of Immunology)的封面故事，当时是封面照片很少的年代，他们在六期的杂志都使用了我们的封面。
在新冠疫情初期，我几乎成了向大众解释免疫学的科普作家，这头衔我可不喜欢。从当时这篇在2020年6月写的博文就能看出：我在五年前就已经向公众介绍了今年获得诺贝尔奖的抑制性T细胞的成果，也就是外周免疫耐受的机制。
文章里的科普部分大家可以自行阅读，我就不重复讲了。我更想强调一些在免疫学背后的哲学问题，在读书时代我就喜欢哲学与思辨，而免疫学确实蕴含着许多哲学问题。抗原与抗体的对应关系就不必多说了，更核心的问题涉及免疫反应的本质，而这恰恰与中国古代的智慧不无关联。
先说疫苗概念背后的底层逻辑。实际上，“以毒攻毒”的哲学思想，在中国出现得比英国医生 Edward Jenner 要早得多，甚至可能早上几百年，这一点是可以肯定的。
明末清初（约 1560–1700 年），中国人已经在实践“人痘法”，以天花痂粉进行免疫。这一革新式做法经由中国传入奥斯曼帝国，再由土耳其妇女带入欧洲，最终进入英国，并传播到全球。
从经验实践来看，中国人在“诱导免疫”方面至少比 Jenner 早 100 年；如果追溯到更早的民间记载，可能早达 200 年，甚至更久。然而，中国欠缺的是系统的科学理论框架和更规范的实验设计，以及通过发表后在国际学术体系中传播的能力。因此，国际上普遍认为现代免疫学仍以 Jenner在1796 年的牛痘接种为开端。
在WashU的院士教授Ken Murphy的全球最权威Janeway’s Immunolobiology教科书中，他也陈述最早的免疫概念产生于1400s的中国。耶鲁去世教授Charlie Janeway是英裔美国人，他自然会强调英国人Edward Jenner在1796年开创的牛痘接种法。
免疫学中的哲学问题，还体现在一个更深层和更耐人寻味的原理之中。免疫系统从不盲目攻击外来者，它必须先认识“自己”，再决定是否发动攻击。
这正是“MHC 限制性（MHC restriction）”的核心思想，这一发现也为两位年轻科学家，澳大利亚兽医学家与瑞士医生，带来了诺贝尔奖。他们当时都没有教授职位，却在堪培拉澳洲国立大学的邻近实验室合作，以脑炎病毒作为模型，在短时间内可以多产到每年发表3-5篇 Journal of Immunology 和 Journal of Experimental Medicine 的论文。
他们发现T 细胞在面对同样病毒感染的两种细胞时，只会攻击来自同一机体的被感染的细胞；而对来自其他个体的同种病毒感染的细胞则“见死不救”。原因在于T 细胞只识别带有与自身相同 MHC 分子的感染细胞。MHC 分子的功能，就是将多肽抗原呈递出来去激活 T 细胞，只有“同类”的 MHC 才能完成这种呈递和激活功能。
换句话说，免疫系统的底层逻辑是，只反击那些真正伤害过自己的敌人，而不是盲目树敌，它们辨别敌人的工具就是细胞膜上的MHC分子。
正如一支军队或者国家，它们必须先认清自己，只对那些曾经对自己造成过损伤的敌人采取行动，而不会对所有战争涉及国一律宣战。这种机制既精准，也避免了无谓的扩大战线。
也正是在这个意义上，我认为当下中国猫儿在国家层面的对外战略选择上，确实缺乏“免疫学意义上的识别能力”。如果把国家视作一个免疫系统，那么它应当分清：谁是真正对自己造成伤害的对象？谁在历史与现实中反而曾给予过中国帮助？
美国在近代教育与科研体系中给予中国重大影响：庚子赔款创办清华，洛克菲勒基金会支持成立协和医学院，这些都是无法抹去的事实。对这样一个在科学与教育上给予中国巨大支持的国家采取敌视态度，从免疫学的比喻角度来看相当不明智。
相反在历史上对中国造成领土重大损失的国家，以及大面程杀害过中国人的俄罗斯，才应该被纳入更严肃对待的国家。但是猫儿却是反其道而行之，他带领中国走向与俄罗斯结盟。
免疫系统的智慧可以进一步延伸，一个健康的系统应该集中力量防范真正的威胁。对没有伤害自己的国家，应该遵循邓小平的智慧永不出头。
ChatGPT: “MHC restriction（MHC 限制性）是现代免疫学中最核心和最革命性的概念之一，由 Peter Doherty 和 Rolf Zinkernagel 于 1974 年提出，并因此获得了 1996 年诺贝尔生理学或医学奖。
下面用最清楚、最容易理解的方式解释：MHC Restriction：T 细胞为什么必须“同时看到两样东西”。T 细胞识别抗原时，不是直接认外来病毒片段的。它必须同时识别两样东西：抗原肽（peptide），来自病毒、细菌或肿瘤细胞的小片段。自身的 MHC 分子，人体细胞表面用来“展示”上述抗原的小盘子（MHC = Major Histocompatibility Complex）
只有 “抗原肽 + 自身 MHC”二合一组合，才能被 T 细胞识别。缺一不可。这就叫 MHC restriction（对 MHC 的限制性依赖）。为什么叫“限制”？因为 T 细胞不是看到任何抗原都能反应。它被限制只能识别由“自己”的 MHC 所呈递的抗原肽。MHC 就像 T 细胞的“密码本”。如果抗原不是由正确的 MHC 呈递，T 细胞完全看不见。
用一个最经典的例子理解（诺奖实验）：科学家用两种不同品系的老鼠 A 和 B（有不同的 MHC）。把 A 老鼠的病毒感染细胞给 A 老鼠的 T 细胞 → 能杀死（因为 MHC 匹配）。把 B 老鼠的病毒感染细胞给 A 老鼠的 T 细胞 → 完全不能杀（因为 MHC 不匹配）。即使两细胞感染的是同一种病毒。
用一句话总结：T 细胞不是看抗原本身，它只能看到 “由自身 MHC 呈递的抗原”。这种双重识别要求就叫 MHC 限制性。“”
《人体对新冠病毒的免疫应答和疫苗制备》
最近Cell和其他杂志的文章发现，人体内存在针对新冠病毒特异性的T淋巴细胞。现将我应朋友要求解释这些研究进展的内容整理成文，这段时间不禁反问自己，我怎么弄成一个为芸芸众生解释免疫学的科普人士了？
这些研究当然含有激动人心的发现，15/18=83%的新冠病人产生了强有力的辅助T细胞，这对疫苗的发展意义重大，因为疫苗的目的就是刺激B细胞产生抗体和以T细胞为主体的细胞免疫反应。但是我对这些结果不是太惊奇，因为它们能很好地解释石正丽发现的五例新冠病人血清中含有中和抗体的原创性发现，她们的小样本能100%产生抗体，而这些抗体的产生是需要T细胞的帮助的。
辅助T细胞也具有其他功能，像活化杀伤性T细胞、产生细胞因子和成为炎症效应细胞。另外，一群具有调节功能的T细胞（Tregs）也属于辅助T细胞的范畴，Tregs是免疫系统的重要抑制因素。作为免疫学近期最重要的发现之一，Tregs是日本学者通过切除胸腺而鉴定出来的。他们的文章发表在Journal of Immunology, 这就是我们累见不鲜的现象，很多改天换地的发现是发表在实在的专业杂志而不是商业运作的大牌杂志上。他们的发现创造出科学发现的范氏跳跃后，其他跟进的研究者才得益发些大牌杂志把领域做到成熟，但是科学史学家的责任就是去理清那些最为原始的开天辟地的发现。
那篇Cell文章还发现新冠病毒也能有效地刺激机体产生杀伤性T细胞，诱导率多达70%。这是直接参与杀伤感染新冠病毒的细胞，他们通过释放自己细胞滤泡里的酶去加入战斗，感染的细胞破裂后则被职业吞噬细胞清除。新冠诱导T细胞和抗体产生的强度惊人，这多少解释了为什么新冠的传播指数那么高，但是死亡率只是一个大流感。话又要说回来，正是因为新冠诱导的免疫反应如此强烈，这给机体调节或抑制免疫系统的功能带来了巨大的挑战。这是为什么病毒减轻或消退后，免疫系统开始做坏事去攻击自身组织，机体出现Kawasaki、血栓或心脏等器官的受损。
我这段时间通过自己的研究，在confocal显微镜下看新冠感染的肺组织。几乎全肺都是侵润的炎症细胞和渗出的液体，填满了肺泡间的空腔，无法进行气氧交换，我当时就感叹这不要人的命还会做什么？曾经有人问我是希望得癌症死还是新冠感染死？我说癌症，因为新冠病人有些是窒息死的，死的过程非常痛苦。
至于文章发现在未感染的人群也含有相当数量的新冠刺突蛋白特异性T辅助细胞，高达34%。那可能是因为其他冠状病毒的同源蛋白所致，也可能是免疫识别出了问题，MHC Class II膜蛋白通过与外源蛋白的小片段结合后呈递给T细胞的时候出现了非特异性，人们在测定新冠抗体时也发现了这种非特异性。这或许可以解释世界版土上卡介笛计划免疫的高接种率与低新冠感染所呈现的相关性。
免疫学里有个十分独特的现象，那就是只有你自己的T细胞才能攻击存在于你身体中被新冠病毒感染了的细胞。你的T细胞不能当自愿者去攻击张三或李四被病毒感染的细胞，这里完全是自扫门前雪。将细胞免疫攻击限制在自己体内，这也是细胞免疫治疗的困难之处，需要个体化的治疗，也就是要努力去寻找与肿瘤抗原结合的自身MHC蛋白质。我们可以称之为免疫应答的自私机理，还具有生物学的基础。
这个免疫系统先识别自身后再识别外源物的现象叫MHC限制性，为特异性免疫识别的生物学基础，有点“知己知彼 百战不殆”的哲学内涵。该项研究获得过诺贝尔医学奖，为瑞士外科医生和澳大利亚兽医师在澳大利亚发现的。他们应用的是一种脑炎病毒，当时他们甚至没有固定的教授职位，在澳大利亚的堪培拉相遇。华大教授Emil Unanue因发现只有被切割成小片段的多肽才能与MHC结合，与上面的诺贝尔奖擦身而过，他们同获拉斯卡奖。
现在要对不起非专业人士了，因为我要说些专业知识。T细胞对细胞拥有反应的物质是病毒多肽与MHC结合的复合物，这些复合物是通过抗原提呈细胞传递给T细胞的。辅助性T细胞识别MHC II和病毒抗原结合的复合物，杀伤性T细胞则识别MHC I和病毒抗原的复合物。MHC拥有广泛的细胞表达谱带，特别是MHC I几乎在所有具有细胞核的细胞，而MHC II则多存在于巨噬细胞等抗原呈递细胞上。MHC和抗原复合物还可以转移到传统的抗原呈递细胞上，以刺激T细胞，这在免疫学上被称为交叉抗原呈递（cross-presentation)。
对于疫苗的研制，整个世界相当的desperate或不顾一切。但是美国Moderna公司的疫苗进展确实是个好消息，与Sorrento的那个水货抗体不可同日而语。传出消息Sorrento的复旦出身的CEO甚至可能面对诉讼的麻烦，因为他夸大进展以抬高股价。疫苗是真正的game changer，但是人类面对很多病毒感染做不出疫苗，至今无艾滋和丙肝疫苗。再给疫苗泼点冷水，我们仍然不知道新冠刺激的免疫保护力能持续多久。Moderna是最早做新冠疫苗的，当时在西雅图免疫自愿者时就让我们充满期待。现在mRNA疫苗之先进与神速令人难以置信，沒有注射病毒蛋白，mRNA在体内合成抗原，所以安全性有保障，可以跳过动物实验直接上临床。什么东西就怕有比较，也庆幸美国这次被拖下水，为全世界人民带来希望。
网友这样问我：“有人说Moderna 这种mRNA 疫苗不适合大量生产，是真的吗？“。
我理解的是恰恰相反，一旦证明有效，更容易标准化批量生产。这里关键是找到刺激机体产生中和抗体的中和抗原，这个中和抗原己经被石正丽研究组找到了，为冠状病毒膜上的皇冠Spike刺突蛋白。然后是设计程序编码刺突蛋白的mRNA, 这个过程已经工业程序化了，容易标准化大量生产。这里mRNA没有太多的免疫源性，但是它们一旦在机体里能合成病毒蛋白，机体就将这些病毒蛋白作为外源物攻击。mRNA疫苗的好处是相对安全，并且还能够刺激innate immunity arm, 不仅仅刺激adaptive immunity产生抗体和T细胞。mRNA容易降解, 所以副作用小，但是这也导致它在传递过程中不稳定。该疫苗刺激的抗体产生水准甚至超过了恢复期病人的血浆，当然人体总有一个平衡，太多抗体也会做坏事的。
顺便讲一点巴斯德关于疫苗为什么有效的科学假设：巴斯德认为病原微生物在机体的存活只需要很少的代谢营养物，减毒株的疫苗进入机体消耗了这些营养物，后续感染的微生物就不能成活了。这是当时最为先进的免疫学理论，现在看来似乎完全错误。如今崛起的代谢免疫学，或许能认巴斯德为老祖宗了。
朋友问及德国的疫苗制备是不是特别厉害？德国和法国是免疫学的故乡或发源地，近代单克隆抗体也是德国人在英国剑桥发明的。英国人Edward Jenner最早用天花接种实践疫苗，更为古老的免疫概念应该来自我们古老的中国，只是都没有形成理论。柏林拥有当代世界上最著名的B细胞免疫学家，疫苗研究当然也是很强，但是新生的疫苗制备小公司，仍然是美国厉害，特别是波士顿一带和美国西海岸。
我们对像陈薇教授这种自吹里程碑式贡献的人要格外警惕，我们需要记住她做的事和她吹的牛。弄了半天还是含有其他病毒载体的疫苗, 混杂的蛋白与核酸，居然不做动物特别是灵长类实验就往人身上打。还是我的美国免疫学朋友说得一针见血：“跳过灵长类直接上临床试验没有问题的。可是用腺病毒始终逃不过抗Ad抗体这一关。还有就是国内铺天盖地"研制成功"的宣传，就好比前几天百分百有效的狂欢，都跟打了鸡血似的”。
世界上的很多事情，只能拥有比较才能让人有思辩的基础。我们知道新冠拥有惊人的传播指数，R0达5.7。三月初纽约爆发新冠后即成指数增长，这是不以人的意志为转移的，全世界都是面对的相同病毒，不分种族宗教和南北半球。天朝京城爆发后只有百人感染，你这不是考验我们的智商吗？我们同时也知道新冠病毒拥有超强的免疫原性，也就是刺激机体产生抗体和免疫性T细胞的能力。我们看到的很多实验疫苗，无论从北京所和我以前学习的武汉所的灭活疫苗，陈薇教授的腺病毒载体疫苗还是美国更先进的信使RNA疫苗，都能产生很高的抗新冠抗体。现在的问题是各类疫苗的安全性，因为我们前几天与世界上屈指可数的病毒免疫学家华大教授Mike Diamond电话会议时，他说出了我们都认同的观点：新冠令人头痛的地方是它诱导自身免疫攻击的能力，他以前做West Nile和登革病毒，很少见到这种情况。
现在伊朗都测得出20%的人拥有新冠抗体，揭示他们拥有上千万的人感染过新冠病毒，充分证明新冠在死亡率上低于1%。托尼的判断正确，仅从死亡率上看，新冠就是一个大号的流感。美国也是，大部分无家可归者都是新冠阳性，所以我们在圣市森林公园走都要离他们远点。武汉却测不出高比例的抗体，令人百思不得其解，可能是武汉人大部分拥有免疫缺陷症？写于2020年06月23日。
这个题目取得非常好。越是普通和越“白”的美国民众，越能代表美国精神，他们往往也越不怕死。但在他们之中，也有一部分人因为深受宗教影响，对疫苗呈现出强烈的排斥态度。可以说，当时的美国一方面面临疫情的巨大挑战，另一方面又伴随着“黑命贵”运动推倒历史人物雕像的浪潮。从托马斯·杰斐逊，甚至到华盛顿的雕像，都在风暴中岌岌可危，那是美国社会最为动荡的时期之一。
在圣路易斯，这股风潮最显著的地点莫过于森林公园。艺术博物馆前的那座法国国王路易九世的雕像，是这座城市的象征。路易九世是法国历代国王中唯一被罗马教皇封为圣徒的人物，因此这座雕像不仅象征圣路易斯市，更带有天主教的重要色彩。教皇只为极少数具有重大贡献的人封圣，而路易九世正是其中之一。
当时有人企图推倒或破坏这座雕像，引起许多天主教信徒自发前往现场祈祷和守护。我这个非教徒也去凑了热闹，充当了现场的自媒体记者。
现在回想起来，看到雕像仍然屹立在那里，内心颇感欣慰。这得益于一个历史的巧合，使路易九世与美洲贩奴无关。他在13世纪的1270年死于北非突尼斯，死在对穆斯林的第十次十字军东征中，但是他不是战死的，而是在指挥围城战争时患痢疾而亡。
圣路九世的去世比哥伦布1492年发现美洲大陆早了两个多世纪。因此，他与殖民和奴隶制完全无关，也自然避免了被美国极端左派视为“必须推倒”的理由。
这件事还有一段好玩的插曲：我当时参加天主教徒们的集会，还试图给在场的宗教人士讲疫苗的重要性。但是很快我就发现，他们根本听不进去。宗教信念在他们的心中简直就是铜墙铁壁，他们相信有上帝的庇护，自然也就不畏惧病毒了。
正是借助那次机会，我写下了雅美之途早就实践的第二条原则。老实说，我至今也不太记得第一条原则是什么。但是这第二条原则，基本上就是我为人处事的信条，尤其是在网络写作中。当我遇到那些意志坚定、党派立场顽固以及宗教信仰坚不可摧的人士时，我会判断他们就是无法使用正常逻辑进行交流的人，自己绝不会与他们辩论。我的做法只有一个，转身离开。
《面对病毒美国人是越白越不怕死》
这是我在前段时间亲临现场的照片和视频，圣路易斯当地的天主教会为了阻止暴徒们毁坏森林公园的圣路易雕像，在雕像前举办的祈祷会。祈祷会时间很长，达三十分钟之久，绝大多数的天主教徒们跪着听神父的祷告词。我嘛，只有看风景的份儿。
我专门去采访了此项活动，确实如此，他们只在上帝面前下跪，面对着那圣母的照片，大个子们跪三十分钟也不容易。那帮左倾的疯子们要把圣路易斯名字得来的法国国王的英俊雕像推倒。这雕像出自名雕塑家之手，历时几年打造的艺术珍品，圣市的象征之一。圣路易雕像是圣路易斯在辉煌的1904年世界博览会所留下的珍贵历史遗产，俯瞰这里壮观的艺术小丘。孩子们冬天在这里滑雪，夏天傍晚的乘凉，以及秋天的枫叶，为所有在这里生活过的人们的难忘景点。
激进分子们惊动了势力巨大的圣市天主教会，他们每天在这里举行宗教仪式保卫这个Saint。在那么多法国路易国王中，这位路易九世是唯一被教皇封圣的路易国王。
我以前听到这座雕像受到威胁, 认为圣路易比较幸运。因为他统治的年代是在哥伦布1492年的美洲探险之前，与奴隶无关，他的雕像应该能保留。圣路易在第二次十字军东征时，战死在北非的突尼斯。当天主教士向民众解释圣路易之历史功绩时，还有民众说：“他侵略了突尼斯，突尼斯是非洲”。是的，突尼斯是非洲。如果当年摩尔人继续北征，现在的法国也是非洲。
除了部分南亚菲利宾人外，绝大多数参加的教徒是白人，圣市拥有大量从南部德国来的移民，不少是天主教徒。祈祷仪式结束后，我直接质问他们为什么不戴口罩？在美国每天感染5-6万新冠的今天，难道上帝能帮助你们扺抗病毒？他们有些人听我的劝告，不认为是否戴口罩与他们的宗教信仰相关；有些人直接说，这是室外没有太大的关系。
这是在密苏里新冠疫情最高峰的时候，几乎没有人戴口罩，越白越不戴口罩，越保守越不戴口罩。没有必要说什么，美国耽误了二个月的时间，越说这些证明你越不了解美国的文化。你可以说现在美国耽误了半年，以后是几年都没有用。这是沒有办法的，美国总统也决定不了。我在美国疫情最开始的阶段，就判断新冠在美国的大流行是美国人的文化造成的。这一切是美国人的性格决定的，他们因袭了祖辈太多的冒险精神。
我在会后与这群天主教徒争辩戴口罩的事宜，一个小组与我探讨好长时间；另一批人中，甚至连“我们不需要其他人，教我怎么做”都说出来了。我只好闭嘴。
这样就引出了我的第二个原则，我尽可能避免与具有坚定信仰的人辩论社会议题，我所称的“坚定信仰”泛指党派的极端认同和对某种宗教的狂热追求。原因很简单，大脑被这些东西统治的人，很容易形成固定思维，基本上不容易应用人类和自然的公理与他们辩论。也就是说，他们不知道怎样reasoning，与他们辩论完全是对牛弹琴，瞬间就进入循环辩论。所以长久受科学与人文熏陶的人，遇见什么“以色列的土地是上帝赐予的”或者“两个凡”，我们基本上知道已经碰到城墙了，赶快躲开，因为沒有任何思辨的基础存在了。
我也跟踪了自由派组织的黑命攸关的游行，那里呈现种族多样化，但是他们几乎所有人都戴口罩。森林公园的天主教白人，与黑命攸关的示威者，完全像是来自两个不同的国家。
虔诚跪着的女士是位白人和韩裔的混血，她在仪式完后告诉我的：就戴口罩之事她最认同，多少有些亚洲基因的影响。写于2020年07月31日。
在 2020 年 8 月，也就是疫情爆发约十个月后，美国《新英格兰医学杂志》传来令人振奋的进展：由福奇医生领导的 NIH 团队公布了 mRNA 疫苗的临床前动物实验结果。无论是对猴子的抗体刺激、T 细胞反应，还是一系列关键细胞因子的变化，都显示出极为强劲的免疫反应。这些数据清楚地说明，mRNA 疫苗在早期临床前阶段已经取得了相当令人鼓舞的免疫学成效。
这一结果在某种程度上预示着，新冠疫苗在人体临床试验中很可能也会取得成功。当然，当时这仍只是我们的期待，最终结果如何，大家心里仍保持着一丝谨慎与观望。
与此形成鲜明对照的，是中国疫苗发展的路径：灭活疫苗的技术路线本身就落后于mRNA疫苗一个时代，而更严重的问题在于，中国的灭活疫苗在尚未完成三期临床试验时便已经投入人体使用。这个事实后来被《自然》杂志报道，引起了国际社会的广泛关注。
当时包括美国福奇医生在内的许多全球科学家都呼吁，中国在给本国民众接种疫苗时，应该严格按照国际规范进行三期临床试验。尽管福奇的措辞相对委婉，但是批评的力度已经不轻。
这其实只是一个开端，随后中国将疫苗大规模输送至南美等国家，后来又在 2022 年末新冠全面放开后的“海啸式感染”中暴露出更严峻的现实。在所有被批准使用的新冠疫苗中，中国的灭活疫苗恐怕要与俄罗斯疫苗并列为效果最差的一类。
放开后短时间内的新冠感染海啸清楚地表明，大量中国人几乎没有形成有效的免疫力，最终导致成百万人的死亡，这是一个令人痛心却无法回避的事实。
《迎接疫苗，争取活到明年春暖花开》
圣路易斯街头那些歌舞升屏的餐馆食客们，这些实验证据可以为你们打气。美国新冠疫苗十分有效，这是NIH科学家在《新英格兰医学杂志》上发表的新冠疫苗实验结果。打一针疫苗，猴子在7-8天后，产生了几乎具有完全免疫力的保护性效果。我标记些文字，让无科学背景的读者也能看懂。
我们不知道这些图有多少代表性，这是免疫猴子后的结果。猴子产生了强有力的中和抗体，体内淋巴细胞Th1也明显增加。以细胞因子IL-21为标志物，对于产生生发中心重要的Tfh（滤泡辅助性T细胞）也增加，但是可能造成过敏反应的Th2却很低。这些科学家没有发现疫苗能诱导CD8+杀伤性T细胞的反应，这对那些相信抗击细胞内寄生物病毒的细胞免疫理论的是个沉重打击。我们可以这样看，疫苗所产生的最终效果是刺激B细胞产生高效的中和抗体，通过辅助T细胞的帮助，但是Pfizer的疫苗据说可以诱导CD8+ T细胞的产生。这项研究仍然不知疫苗诱导的免疫保护力能够持续多久，他们称将会测定接受疫苗的猴子在一年以后的免疫指标。
美国这个重大科学进展，把我们长期观望的mRNA疫苗推到了实践的前台。他们设计mRNA合成的新冠S1蛋白的结构区正好可以刺激机体产生中和抗体，设计时应用了结构生物学的指导，所以做结构还是十分重要的。科学家也克服了mRNA在体内传递过程不稳定的挑战，它们在体内合成蛋白质没有问题，标志着mRNA疫苗时代的来临。从巴斯德的灭活疫苗、到乙肝病毒的基因重组疫苗再到mRNA疫苗，美国在引领mRNA疫苗的新时代，天朝还在灭活或腺蛋白重组疫苗的阶段，还自我吹嘘到了天。
关于FDA规范的临床试验，第一阶段主要是检验药物或疫苗是否安全；第二阶段为测试药物是否有效；笫三阶段则是扩大试验人群，通常会应用到几万人，进一步证明药物是否有作用以及没有明显的副作用。这些临床试验必须是双盲的，严格完全临床试验后才能投放市场。即使这样，如果药物或疫苗在应用过程中出现严重的副作用，FDA还可以收回许可证。
某大国的疫苗是怎么做成的呢？请看Nature杂志访问法国疫苗专家时的谈话：“And the fact that China was willing to approve CanSino’s vaccine for use in the military before phase III trials were complete raised eyebrows. “The decision is political, and not scientific in nature. It doesn’t demonstrate anything on the potential efficacy of this vaccine,” says Marie-Paule Kieny, a vaccine researcher at INSERM, the French national health-research institute, in Paris.”。
在沒做临床三期时就给部队打，他们还要给我学生打。我带的国内学生咨询我，应不应该在返美国前打国内没上市的疫苗，被我拦下来了。怎么可能把疫苗弄成政治需要而不是科学证明，这也太可怕了。所以我的建议是，不要随便打没有疫苗制备经验的国内机构仓促上马的疫苗，他们往往吹牛不打草稿，前几年的疫苗丑闻还在我们的记忆中。我们时刻要记住，新冠病毒故然要人的命，但是更多的死亡率来自刹车机制失灵的免疫系统，不合格的疫苗把免疫系弄混了就麻烦了。所以疫苗的标准是需要相当的监管和质控的，不要随便相信那些将中草药都往血管里打的地方制造得出好疫苗。
托尼也只能说到这个程度：“面对国会的议员们，福奇说：我真希望中国人和俄罗斯人在给任何人注射之前，先测试他们的疫苗。他并补充说，我认为，在测试之前，就声称已准备好分发疫苗，这起码是有问题的。福奇的言外之意被认为是怀疑俄罗斯和中国的疫苗可能缺少一个临床测试阶段”。
Genentech将抗FD抗体推到临床第三期，以失败告终，损失应该上千万美元。我作为通讯作者的文章当时沒出来，因为那结果告诉我们需要100%抑制FD才行，1-5%的FD就能活化补体旁路，至今无人知道机理。谁有聪明的解释，告诉我，新的活化通路正等着有人去发现。
守纪律讲规矩的德国人到了忍耐承受度的极限，他们也上街游行了，抗议新冠监管措施过严。德国是欧洲做的最好的国家，素以严谨著称，现在也见新冠病例上升，全德国21万感染，9千人的死亡与新冠有关。现在最坏的情况应该还沒有来临，印度每天出现5.2万的新病例，孟买贫民窟的57%的居民为新冠抗体阳性。新冠肯定不像萨斯那么怕热，印度的贫民窟已经达到了群体免疫所定义的百分比。全世界大概只有一个国家，新冠阳性死亡可以不算在新冠死亡人数中。
现在面临全世界的问题是，你是要自由或经济，还是面对实际死亡率低于1%的新冠赌一把？美国年轻人选择后者，但是他们把病毒带回家使父母或祖父母麻烦。
全球范围疫苗接种时代即将来临，我相信人类不会像艾滋病和丙肝那样制造不出新冠疫苗，很多地方也因为出现30%的抗体阳性的群体免疫而喜见感染病例下降。纽约案例的减少可能就是因为体内产生的抗体，纽约在前期占了美国病例的二分之一，现在新冠是转战佛罗尼达、美国南方诸州和加州。
新冠具有惊人的传播力，美国有个500多人的夏令营，活动一段时间，可以让260位孩子感染。我们庆幸，人体免疫系统能对新冠病毒产生强有力的抗体和细胞免疫反应。自从石正丽首次发现中和抗体后，新冠的免疫应答反应被世界范围内的无数实验室重复，奠定了疫苗和群体免疫的基础。所以我的判断是人类因为疫苗和群体免疫最终将会战胜新冠，可能还要过这个冬天。如果能活到明年的春暖花开，我们就庆幸存活了，虽然仍然不知道疫苗能保护我们多久。德国柏林出现大规模反严控新冠措施的游行。写于2020年08月02日。
2020 年 8 月份的美国疫情曲线几乎像高山峻岭一样直冲云霄，陡峭得令人喘不过气来。那根向上攀升的线条，就像黄山的峻峰绝地拨起，毫不留情。我们当时的估计算是比较保守的，但现实却远比我们预期的更为猛烈。
新冠疫情实际上也给我们上了一堂活生生的美国宪政课。美国在疫情封控、限制出行、口罩令等具体政策上，各州之间差别巨大。这正是当年美国建国先贤设计制度时刻意留下的州权逻辑。尽管宪法规定联邦权力在与州权力发生冲突时，联邦权力具有更高效力，但总统与白宫无权直接下令让州政府执行。
美国很难实施统一的全国性政策，因为那是违宪的。因此在新冠期间美国呈现出一道清晰可见的州界线，每个州都有不同的决定、不同的节奏和随之不同的防控结果。
与此同时，这次疫情也暴露出联邦行政体系，尤其是 CDC，在危机初期的混乱与低效。CDC 连最基本的 PCR 诊断试剂盒都没能做合格，结果不得不全部推倒重来。直到后来，特朗普采取了关键措施，把 Roche 等大型私营生物公司引入检测诊断体系，这才开始扭转早期的荒唐局面。
然而美国的体制有其矛盾的一面，它缺乏中央集权的效率，却因为自由与竞争，激发出强大的创新能力。正因如此，美国能在极短时间内研发出两种相当有效的mRNA疫苗，以及一种虽然效果稍弱但依然重要的腺病毒疫苗。随后，辉瑞又推出了口服抗新冠药物，进一步改变了疫情的走向。
这些成果说明无论是打仗还是抗疫，美国的底层逻辑始终是以科学和高科技为先导。就像战场上先用战斧导弹开路，以最小伤亡取得优势；在疫情中，美国也依靠科学与技术作为抗疫的关键措施。
从现在回头来看，当时我就已经初步意识到一个结论。如果新冠最初不是在中国，而是在美国或英国首次出现，很可能传播得会更快，来势也会更凶猛。
《如果新冠原发在美国或英国，传得更快》
美国继承了英国的自由主义传统，主张小政府，低税收和尽可能少的福利。任何涉及政府的东西都是坏的，崇尚靠自己的双手打天下。我们密苏里的昵称是“Show Me State”, 什么东西你仅凭嘴上说不行，做出来给我看看，科学上就是“Show me data”。
美国人的保守主义精神，加上先父倡导的孤立主义的国策，在某种程度上缔造了美国这个伟大的国家。即使是美国的民主党，都比法国的右翼党派保守，英伦诸岛则位于美国和欧洲大陆之间。
像新冠这种突发事件，正好需要强有力的政府去协调和决策的时候，美国的政府机制却运转失灵。CDC连核酸检测的引物都设计错，还规定不让别人测，引入私营企业后才见好转。美国人民相当自我意识，政府的推荐只当耳边风，圣路易斯街头只安静了短暂的时间，现在早就开始饮酒言欢了。
我们整个大圣路易斯地区只有二百八十万的人口，圣路易斯郡的人口比圣路易斯市的多很多，郡行政长官的权力可能比圣路易斯市长还大。昨天圣路易斯郡的行政长官Sam Page宣布，因为近日圣路易斯郡的新冠病例猛升了318%，圣路易斯郡将重新启动严控的措施，工作时间从以前的50%降到25%，餐馆必须在10点钟以后关门。即使圣路易斯郡每天增加523例的新冠病例，圣市的餐馆照开，晚上10点以后根本沒有多少人吃饭了，限了也沒有什么用，中国大陆的朋友不可想像吧？
这已经是七月了，新冠在圣市仍然强劲反弹，所以我说：“没有必要说什么，美国耽误了二个月的时间，越说这些证明你越不了解美国的文化。你可以说现在美国耽误了半年，以后是几年都没有用。这是沒有办法的，美国总统也决定不了。我在美国疫情最开始的阶段，就判断新冠在美国的大流行是美国人的文化造成的。这一切是美国人的性格决定的，他们因袭了祖辈太多的冒险精神”。
美国这种崇尚自由的精神当然有它鲜明的活力，它让美国富有创造力，反映在新冠上就是美国能够在短时间内造出抗新冠最好的药物和疫苗。正如二战激发美国人制造出用不完的军舰那样，美国生物科技之创造力喷发出来后，世界前三位的最佳新冠疫苗恐怕都会出自美国。美国政府最近决定花费数以亿计的资金构买Pfizer（辉瑞）的高质量疫苗，然后给美国人免费注射。据说辉瑞的疫苗还是在我们圣路易斯制备的，他们在西区养了大批的华裔科学家，向我的在那里努力的朋友们致敬！
相反全听政府话的地方，就可能出现严重的问题，反应在疫苗的身上就是在政治鼓动下，制备出不合格的疫苗。我在前不久与即将从国内返美国的学生通电话，学生的问题是，他是否应该打国内还沒上市的新冠疫苗，我持的是否定的态度。对一个数据严重造假的地方的疫苗，千万不要随便打，他们的质量是存在隐患的，几乎是一哄而上的打鸡血的东西。要打等美国、英国或德国的疫苗上市后，再考虑是否打。又有家长询问后，我直接说，我是不会给自己的孩子打仓促上马的疫苗的。
今天朋友问我使用羟氯喹治疗新冠是否有效的问题，我的回答是总的来说是有效的。我在几月前写过文章，现在看来基本结论没有错。羟氯喹只是与阿奇霉素合用时，可能会有心脏方面的副作用，但羟氯喹单独使用是治疗关节炎的常规药，副作用有限。《柳叶刀》杂志曾经发表文章称羟氯喹治疗新冠沒有疗效，那项研究已经被证明数据造假，文章也撤稿谢罪了。但是托尼说的，羟氯喹治疗新冠没有经过严格的临床试验，这也是事实，他不能推荐沒严格试验过的药。
我们同济在伦敦做医生的校友，他感染新冠后病情迅速发展，他在英国与同济的同学联系，使用了羟氯喹，他认为羟氯喹对他从新冠康复有帮助。我在Arizona行医的朋友甚至预防用，而国内的参与发现此药物治疗新冠的同班同学不建议预防用，他担心耐药性的产生。但是羟氯喹相对于“人民的希望”，首选“人民的希望”。
那些去华盛顿DC的医生则是走的偏锋道路，别太信他们，他们是政治活动人士，我曾经写过他们中的一位。那在视频上歇斯底里的女医生，别把她说的当回事，这种无法控制自己情绪的人本身就不适合做医生。
保守派为了转移川普抗疫不力的事实，开始猛烈攻击托尼，甚至威胁他和家人的人身安全，这是很不应该的。托尼很不容易，日夜工作，非常了不起的人。现在应用抗癌的细胞毒性药物治疗自身免疫性疾病，就是托尼开创的，为划时代的贡献。没有托尼在政府里周旋，美国新冠之船会被川普带到多么危险的境地，我想都不敢想，幸亏有了托尼。托尼唯一的不足是，他没有在疫情发展过程中，当医院紧缺已经缓解后，公开呼吁全美国人民戴口罩。
从我在群里发言留下的跟帖，可以看出美国和英国华裔医生们的观点：我在群里谈及天朝抗新冠的话题时这样留言：“早期政府犯错误，并且不能原谅。但是我们换位，如果病毒原发在美国或英国，传得更快。”
同济英国医生校友：“大体赞成。中国是疫中时，我非常积极地向外报道武汉湖北前线的真实情况，包括医护人员感染、抗疫人员的死亡情况。一方面是争取更大的PPE的外援，一方面是觉得中国的措施不得力。但在亲身经历了西方抗疫后，觉得【如果】事态已经发展到武汉封城的那一步，西方肯定不比中国在控制扩散，减少死亡（包括医护人员的死亡）做得更好。事实是糟糕很多。但在两个问题上我保留开放态度。1，西方能否在第一时间把最早的传播控制并消灭在局部地区；2，在有效疫苗和特效药被广泛接受之前，群体免疫在长远、综合效益上，是否能优于中国的死关硬闭。重申一遍：中国有关政府的早期隐瞒之责不可推卸”
同济美国医生校友：“在疫情最开始时，武汉瞒报，湖北ZF和红十字会的官僚作风以及混乱低效让我非常愤怒，我也激烈的批评过他们。但武汉封城、建方舱、换帅，国家支援、以及各地积极防疫，也把事情一点点挽救回来。然后经历一系列美国版的“可防可控”，“医务人员不需要戴口罩，避免病人恐慌”的闹心事，慢慢觉得美国在防御这个事做的更差劲。这也算是一个观感的转变过程。其实防疫能不能成功，不是一个西方VS中国、民主社会vs权威政府的问题，西方民主国家也是做的有好有坏，德国做的就不错，大洋洲做的也很好。关键几点：1: 是不是诚实面对问题2: 是否遵循科学决策3:有没有足够的资源和高效的政府治理能力4:有没有意愿去动用这些资源和政府能力。如果做得到，总还是会把损失控制在可接受范围内。
至于群体免疫，你们国家的neil ferguson 也给出了模型，据说你们最后抗疫策略转变跟他的模型有关，我没考证过，可能你知道的更清楚[Chuckle]实践方面要问下瑞典的校友，看是否比北欧其他三国经济损失、患病和死亡数据做对比。但这个帐其实很难算的，因为你很难把死亡人数和经济增长进行换算”。写于2020年08月17日。
当时坊间流传一种说法，美国统计新冠死亡病例的标准极其宽松，只要病人死亡时检测到新冠病毒阳性，就一律被算作新冠死亡。本文的写作目的，就是基于大家在群里讨论的结论，澄清这种说法并不准确。
从几位在美国行医的同济校友的留言来看，美国对新冠死亡的判定仍以医生和验尸官的专业判断为依据。他们会综合病理检查、基础疾病状况、以及新冠病毒感染是否真正导致或促成死亡等因素，在死亡证明上最终写明是否属于新冠死亡。因此，判定并非简单以“是否阳性”作为唯一的标准。传说的不同州掌握的标准有所不同，因为多算死亡病例可以得到联邦的更多援助。
这也意味着，过去流传的“在美国即便是车祸死亡、事后检查PCR阳性也算新冠死亡”的说法，是误传。车祸这样的死亡当然不会被归类为新冠死亡，这一点需要特别澄清。
但是这个总体趋势仍然可以确定，美国在界定新冠死亡时，比中国的标准明显宽松。中国只把那些明确由新冠引起的综合征死亡计入新冠死亡，而不把许多由基础病恶化导致的死亡算进去。这种统计口径上的巨大差异，必然造成两国公布的新冠死亡人数出现显著偏差。我们在其他文章里讨论过，也会在未来文章中继续关注这一问题，中国的统计数据是深不可测的黑洞。
《美国真实新冠死亡人数到底有多少？》
我在五大名校家长群 (HYMPS)看见这个帖子。大意是说美国CDC近日修改了新冠病人的死亡人数，美国实际上死于新冠的人数只有总人数153,504的6%，也就是9210人。其他的94%是拥有2-3种其他基础疾病或年龄很大的病人。
美国现在新冠的死亡总数是183,000, 所以我说这帖：“153,000, 老掉牙的数字啊”。另外，这帖与我们以前的认识不符，所以我进一步怀疑：“所有SARS-Cov-2阳性的人死都算在Covid-19身上，这是美国的算法，大家都知道的。现在强调6%是为什么？”。
我当时质疑的基本点是，如果仅以新冠感染一项作为致死原因的话，排除肥胖、高血压和糖尿病等基础疾病和老年人，那么死亡数据几乎都是年轻人的感染。这样数据当然低，所以这6%的算法很有误导性。
该信息放海外校友群后，马上就有同济在美国的执业医师反驳：“6%指的是death certificate上只有COVID一项。但是我们在实际填写时都会写上伴发的comobidities。这并不能说死亡跟covid无关。只有6%死于新冠，这个解释很不准确，CDC没有这么说。就是啊，没有说只有6%死于新冠。disinformation [Angry]”。
因为谈话还会继续，所以我们称这位为同济美国医生A。
随后同济美国医生B发言：“这是可能。我们这边死亡最多的是nursing home patients. 他们都是80岁以上，有很多疾病。如果没新冠，可能还会活几个月甚至几年。但是这次我们把他们的第一死亡诊断写成新冠，因为那是直接死亡原因。我自己诊所估计有50个病人得了新冠，各种年龄都有，其中一个60多岁死了，她没太多其他疾病。另一个81岁死了，她本身有很多病，但平时控制的很好。但是 300人的nursing home大概有50多人死亡。以上这些病人的死亡第一诊断我们都报新冠”。
同济美国医生C: “我们这里只把Covid-19 是one of the causes of death的才算。如果 COVID-19 不是 cause of death 则不算。当然COVID-19 是不是至死原因之一由临床医师断定。有两个病例，病情一直稳定，但突然加重离世，家属要求医院让我们作 autopsy。我们没有适当的防护措施，让他们送UNC chapel hill 作 autopsy”。
我便问了一个泛泛的问题：是否存在像保守派所批评的这种可能：民主党为了选举故意把Covid-19的死亡人数弄高。
同济美国医生B: “这个不太清楚。除了确诊新冠病人外，nursing home 疑似新冠死亡的病人我们疑似新冠为第一死亡诊断。这是我们纽约的报告方法。具体统计我不清楚，但是我们临床医生不会乱报。我们不可能乱报诊断的。病人家属会看这个死亡诊断书的。如果Covid positive, 我们写死亡的第一诊断肯定是Covid. 如果病人还有其他Comorbidities, 会在间接死亡诊断上写明，那会是第二，或第三诊断。值得说明的，有些nursing home patients还未查Covid PCR，就死了的，我们按临床表现，会写上suspected Covid-19 作为死亡第一诊断。所以总体死亡人数可能增大”。
同济美国医生C: “医院应该不会。Death certificate是极其重要的法律文件，有病例可查，医师绝大多数不会乱开。我们写尸检报告，最重要的结论就是 cause of death。当然作autopsy 只是少数。多数情况下，临床诊断是基本正确的。对。 causes of death 有不同的 categories, 每一类都有definition。COVID-19是cause of death 还是 comorbidity 大多数情况下还是可以断定的，虽然有一定的主观因素。另外根据CDC早期guidelines, 如果死于肺炎，且flu test positive, 就不算是 COVID-19 至死”。
同济美国医生D: “最终的死亡数字是可靠的。但一段时间的死亡是有可能夸大的。因为报告病人死亡，coroner验尸，到death certificate 之间有一段时间的。大概差不多一周医生接到通知填写。基本上所有需要（基本上所有死亡病例）coroner检查的都必须有covid test。还有一种就是凡有稍微疑似的入院病人查covid. 一旦送检这些病人的处理按covid 处理。早期从送检到结果需要至少48 小时。所以在此期间死亡的也算covid 死亡，直到最后纠正。基于这些理由是有可能不准的。但最终到death certificate 后得到纠正。一般医院病人中确诊病人和 person under investigation的比例可能 1:2 或更高。如果怀疑的话会查的。一旦送检就暂时算阳性。后面结果出来后再纠正。所以最终结果有人提出反而会低估. 我个人认为不会因为有任何疑问的死亡需要通知coroner. 而现在我知道的coroner 都需要covid test”。
让我总结一下：这些信息颠覆了我以前的认知，我总觉得美国只要是核酸阳性，再加上病人去世了，只要满足这两条硬性条件，全部自动算成美国新冠死亡的总人数。现在经过同济在美国的临床一线医生的解释，在美国新冠感染是否会在死亡证书上列为死亡原因，是临床医生根据核酸、基础疾病和其他临床表现综合判断的结果。
我写政论文章多了，需要尽可能准确，而这些一线临床医生，确实从各个方面给我们提供了真实的资讯，谢谢他们！写于2020年09月11日。
