雅美之途
教育，人文，社会
最近NYT发表了关于美籍匈牙利科学家Kati Kariko故事的文章，《纽约时报》仍然是美国新闻的标杆，几十年读下来，我仍然发现没有人能超过他们，写此文章的Gina Kolata为美国最为优秀的科学记者之一。
儿子问我以前是否知道她，我说不知道。我是跟踪所有免疫学进展的人，几乎从来没有漏过华大这世界免疫学重镇的全校专业报告，但是在去年初之前，我从来没有听到过任何关于mRNA疫苗的东西，甚至Bob Schreiber都没有讲过癌症mRNA疫苗，他在Nature发表过数篇论文和著名理论。我告诉儿子，她的人生故事就是外国人在美国成就科学人生的故事，与你父母很像。外国人在美国很不容易，Kati Kariko永远沒有在Penn拿到正教授，其实永远没有独立过，现在诺贝尔委员会将会考虑授予她诺贝尔奖，她拯救了世界。
我将我这方面的几篇博文给儿子看，这小子还真翻成了英文读，然后质问我：“你为什么那么在意谁是犹太人？”，我说：“老爸是犹太教授训练出来的，文章里面我也提到匈牙利裔和土尔其后裔啊[呲牙][偷笑]”。
以她在新冠控制上的伟大贡献，任何有良知的人们读到Gina的这些文字，没有人不会动容的：“But for many years her career at the University of Pennsylvania was fragile. She migrated from lab to lab, relying on one senior scientist after another to take her in. She never made more than $60,000 a year.”。
我的华大MD和斯坦福本科的老爸说：“$60K a year? 这个世界对不住她”。虽然她现在是BioNtech的SVP, 年薪以百万计算，但是她最需要钱的时候没有钱。
我很难动员那些极富才华的年轻人投身科学事业的原因就是这些，这个待遇比圣路易斯华大都要差。读完NYT的文章，我发现作为PhD的她在宾大至少三位医生科学家的实验室工作，从心脏科、神经外科最后到感染科医生，但是她始终顽强地没有改变自己的mRNA研究方向。这是十分难得的现象，说明二点，她的科学素养确实超群，另外就是美国医生科学家懂得分享功劳。
Kati Kariko经营公寓管理的丈夫说，以她在实验室贡献的日日夜夜去计算，Kati相当于每小时挣一美元的工资。社会对从事原创性研究的科学家太不公平了，他们很多人在低薪的条件下勤奋工作，虽然是自己心甘情愿的，但是也应该令那些麦律师的同行和华尔街的数钱人汗颜。没有科学家的贡献，我们会大批人死于新冠。他们的努力使英国现在都快实现群体免疫，真是激动人心的时刻。
我以前写过关于Kati Kariko的文章，可见此文后面的附录，今天从不同角度再聊这个议题。Kati Kariko拥有很多身份：mRNA疫苗原理的发明人、美国移民科学家和奥运会美国金牌选手的母亲，我们今天重点谈她的学术职称。
我以前告诉德国或瑞士校友，别忘了mRNA疫苗的原理是在美国发明的，而Kati Kariko就是开创人之一。因为这位校友总是有意与无意弄混事实，居然因为Moderna的总裁是法国人就说Moderna是法国公司，我必须告诉她Moderna是哈佛和MIT的四位教授创办的。虽然Katalin Kariko已经是德国BioNtech的资深副总裁（SVP), 但是她到现在为止，还只是一位UPenn（宾大）的兼职副教授。
这个兼职是与她以前在宾大的正式职位对等的，也就是说在离开宾大去工业界之前，她就是一个副教授。我前不久还告诉英伦校友，美国没有什么在职博士之说，美国也不会因为你去公司赚了大钱，而给你一个正教授，虽然BioNtech确实给宾大教授Weissman的实验室大量的研究经费。
从Katalin Kariko发表的文章看，我猜测她还不是完全独立的职位。她因为研究资助断裂，甚至差点被宾大扫地出门，Weissman教授救了她。她很有可能是半独立的Weissman实验室的成员，Weissman给她相当的自由度。在那篇奠基性的2005年的Immunity论文中，她是第一作者兼通讯作者，Weissman为最后但不是通讯作者, 作为背景知识Weissman是托尼在NIH的博士后。如果这次的疫情靠辉瑞和Moderna的mRNA疫苗成功控制，Kariko, Weissman和中国的石正丽与张永振将会是诺贝尔医学奖的强有力竞争者。现在看来美国控制新冠疫情的曙光在望，因为以前纽约的反弹最近几天开始走下坡路了。
我又去重读了BioNtech总裁Ugur Sahin的Nature文章，那些给我们打的mRNA疫苗中的mRNA是从DNA转录而来的。很普通的体外转录实验，一般实验室都可以做。他们做转录所加的核苷酸不是UTP, 而是从Thermo Fisher Scientific买的甲基化了的核苷酸m1WTP。令人吃惊的是，mRNA进去后蛋白表达量还奇高。蛋白量多，构象又好，当然更容易刺激机体产生抗体。
德国公司和美国Moderna制备mRNA疫苗沿用的就是Katalin Kariko的这个关键创新，不是很多人都能想得到的。正是这个聪明的步骤使mRNA避免了免疫排斥，她们通过TLR或DC活化指标检测到的，这些修饰不影响mRNA在体内翻译蛋白质。这项工作正是Kariko和Weissman开创的，她们的那篇Immunity文篇文章奠定了mRNA疫苗的基础。这里差别不是一般的大，想想我们也发表过Immunity论文。
我们来看看宾大校方报纸是如何报道Katalin Kariko和Drew Weissman参加疫苗注射活动的：
“Drew Weissman, MD, PhD, a professor of Infectious Diseases in Penn’s Perelman School of Medicine, and Katalin Karikó, PhD, an adjunct associate professor at Penn and a senior vice president at BioNTech, together discovered that exchanging one of the four building blocks of messenger ribonucleic acid (mRNA) molecules could greatly increase its therapeutic potential. They shared their perspectives as longtime researchers in the field who are comfortable taking the vaccines themselves, and called on the public to trust the decades of scientific research that has led to these important vaccines now being deployed in the global fight against the virus, encouraging others to get vaccinated when it becomes available to them.“
大意：“宾大Perelman医学院传染病学教授Drew Weissman医生和宾大兼职副教授和BioNTech资深副总裁Katalin Karikó博士一起发现，置换组成信使核糖核酸（mRNA）的四个核苷酸中的一个可以大大提高其治疗潜力。作为长期从事该领域研究的科学家，他们分享了自己对疫苗的观点。他们很愿意自己接种新冠疫苗，并且呼吁公众相信耗时数十年的科学研究所产生的疫苗。这些重要的疫苗现在已经应用到全球抗击新冠病毒的斗争中，他们鼓励大家在疫苗上市时尽量接种疫苗”。
这是2020年10月23日的新闻，就是Katalin Kariko现在拥有的学术头衔。一位做出了诺贝尔级别贡献的杰出科学家，现在还只是一所美国常春藤联盟的副教授。
出于好奇，我问了曾经在宾大受训过的同济校友，这是我们的对话：
我的问题：“Katalin以前在Drew’s lab还是自己有lab?”
校友回答：“她被demoted之前是tenure-track的AP，有自己lab，demoted后很大程度上要靠weissman的funding。目光短浅的是penn，他们的文章发表之后还是没有reinstate她的tenure track，她这才愤而去industry的。现在反而没脸没皮的说她是adjunct professor[捂脸]”
我的回答：“我想也是这样，Weissman相当nice。现在还只是adjunct associate professor, 这个模式跟华大一样，沒钱就要走人的，美国就是这么残酷”。
美国素以学术职位晋升慢而著称，我前段时间看见耶鲁合作者的简历，他毕业于哈佛本科和霍普金斯医学院的MD/PhD，快50岁的人了，还是耶鲁的副教授。
我确实以是圣路易斯华盛顿大学的Associate Professor为骄傲，更以在人杰地灵的地方拥有独立办公室自豪。这对于那些在美国普通大学的朋友恐怕很难理解，我们是不会羡慕他们宽敞的办公室。
其实只有拥有普通美国大学和华大这种顶级学府共同经历的人才有发言权，我曾经遇见过在美国州立大学得博士到华大做博后的朋友，他告诉我这两所学校是天壤之别，这种体会只需你坐在各自学校的报告厅就知道了。这就是我不愿意离开华大的原因，拥有过外面的几次很好的机会，但是我每次都选择留在华大，现在回想当年的决定非常正确。离开华大是非常困难的事情，因为这里太吸引人了。
利根川进得到诺贝尔奖之后，面对日本媒体采访问及他为什么不愿意离开MIT。他说世界上没有任何一个地方，像MIT这样每天都有激动人心的科学发现，而他始终需要这些刺激才能到老都活得精彩。
作为中国唯一经过相对严格临床试验的疫苗，科兴疫苗只有50%的保护率。其他中国疫苗都拒绝公布这样详细的数据，只给出一个保护率的数据，我们直接的猜测是低于科兴的保护率。中国战狼应该清醒地认识到，以面对紧急科学挑战的能力评价，95%对50%的差距并没有完全体现出中美之间的巨大差距。如果考虑社会科学和人文的层面，中国大陆仍然需要相当的启蒙，才能实现我在十几年前所期望的平视美国和欧洲。
附录我以前博文的部分内容：
新冠mRNA疫苗：背后的英雄和他们的故事
雅美之途；2020-12-04 11:37:59
宾大医学院教授Katalin Kariko和Drew Weissman。
美国辉瑞mRNA疫苗最近的好消息，让我们把注意力都集中在土耳其裔德国夫妇所创办的小生物技术公司BioNtech，以及他们对新冠mRNA疫苗的贡献，他们无论从金钱和荣誉上都得到了丰厚的回报。BioNtech总裁Ugur Sahin的野心很足，他要将自己创办的德国公司变成类似美国Amgen或Genentech这样的生物科技公司。那他还有很长的路需要走，因为德国缺乏美国这种鼓励创新的土壤。
实施这些mRNA疫苗是科学的应用阶段，新冠疫苗将mRNA治疗提前了好多年，BioNtech以前的mRNA技术是为了癌症治疗的，做新冠几乎他们连夜的转向。他们长久的课题是通过生物信息学的努力找到与MHC结合的癌细胞抗原，然后通过mRNA去合成这些抗原，注入到机体希望产生抗癌免疫力，也就是所谓肿瘤疫苗的概念。
但是无论是癌症mRNA的治疗也好，还是mRNA新冠疫苗也罢，它们都是需要很原始的科学创新才能推动的，而这些基础原创性科学来源于美国常春藤盟校之一的宾大医学院的Katalin Karikó 和Drew Weissman，一个匈牙利裔科学家和一个美国犹太医生的工作。我们可以毫不夸张地说，他们奠定了mRNA疫苗的科学基础，没有他们的贡献就没有BioNtech和Moderna的mRNA疫苗。我在以前博文中只提过一句这些背景就被读者问及，当时没有展开，今天过节在家可以花点时间多聊聊。
mRNA应用到大鼠里在1990年就在威斯康辛大学通过实验完成，而应用到体内表达蛋白质则可追溯到1992年，但是mRNA遭遇免疫排斥的挑战始终困扰着科学家。
我们可以追查到他们在2005年的革命性的Immunity论文，当时50岁的Katalin Kariko作为第一作者，Weissman为资深作者。为了便于大家阅读理解，我特别对有意义的部分标出了红线。为避免机体的免疫排斥反应，他们在转录过程中加入碱基甲基化或其他修饰后的核苷酸，然后测试发现mRNA的免疫原性消失了，这些稍微修饰的mRNA不能刺激机体产生细胞因子和活化树突状细胞。这是人类第一次实现了注射mRNA不刺激免疫反应而遭遇排斥的后果，这是所有mRNA治疗和mRNA疫苗的起点。
她们做这个实验的前提是，如果DNA含有没有甲基化的碱基能够刺激机体的TLR9受体产生免疫反应，但是如果DNA被甲基化了它就不能刺激机体产生抗体。众多科学家包括我涉及的工作在内，认为TLR9的缺陷与自身免疫性疾病相关。她们也知道双链和单链RNA分别能活化TLR3和TLR7，以此自然想到将mRNA人为地甲基化能够防止它们被免疫系统排斥掉。这里又出现了进化压力在人体免疫中的效应，因为人体自身RNA的甲基化程度比细菌的RNA要高十倍，这样TLR便有效地拥有二个生物学功能：有效地帮助免疫系统识别那些低甲基化的细菌，对自己身体内的高甲基化的RNA则无反应，这样可以避免自身免疫性疾病的产生。
Katalin Kariko在30岁才从匈牙利到美国寻求职业的机会，带着幼年的女儿，也像我们当年那样只有几百块钱来美国打天下。他们将900英镑缝在女儿的小熊娃娃里面，那是他的全部家当，因为匈牙利政府只允许他们带100美元出国。
这女儿后来也读了宾大，参加宾大的皮滑艇队，并且代表美国得过北京和伦敦奥运会的两枚金牌。Kariko在美国的首站是费城的Temple大学，后来转到了宾大。当时她在宾大的教授职位不能提升，因为拿不到资助，老公在匈牙利的签证也成问题，自己好像还有癌症问题。她完全拿不到资助，这种情况在美国名牌大学所面临的只有两个命运，要么离开，要么降职，她选择了后者。她很幸运的是找到与犹太医生Drew Weissman合作的机会，医生科学家往往比较容易弄到研究经费，但是Weissman对她的课题感兴趣。
他们后面还有系列文章研究这些修佈的mRNA在体内的命运，发现它们不能刺激机体产生细胞因子等免疫反应外，这些mRNA在进入机体后仍然保留合成蛋白质的功能。当然后面也有人应用HPLC等别的方法以避免mRNA的免疫原性。Moderna公司的创办人哈佛教授Derrick Rossi称Katalin Kariko和Drew Weissman应该分享诺贝尔化学奖，Rossi被这个工作折服的最重要的原因是他应用修佈后的RNA能够使体细胞重新编程为干细胞，这也是他和Tim Springer，Ken Chien和Robert Langer共同创办Moderna的原始动机。Rossi最后被排挤出了Moderna，这故事有点复杂，我们这里从略，乔布什也有被苹果踢出去的经历。虽然Katalin Kariko现在是德国BioNtech的SVP，但是别忘了这玩意是在美国发明的，她在宾大的25年时光还为女儿收获两枚奥运会金牌创造了条件。
免疫系统有DNA和RNA的识别感应器，授予过诺贝尔奖的TLR为其中之一，Kariko和Weissman在文中正是应用的TLR识别外源性mRNA的功能。Toll-like receptors (TLRs)作为受体能识别机体的构建砖块，像核酸片段和小脂质成份，从这些小砖块进而识別谁是外源或内源的，为免疫系统预警或诱发免疫反应。这个在学术上叫pattern-recognizing receptors, 为耶鲁教授Charlie Janeway 从脑袋里想出来的，他认为人体中存在固有的这些受体随时准备迎接这些广泛的外源性抗原，后来他们共同发现了TLRs。生物医学不像物理学那样存在理论生物学，如果有的话，Charlie Janeway就是罕见的一位。生物医学的任何事情都必须有牢固可靠的证据，但是Janeway在1989年的冷泉港评述论文中，硬是假设出了免疫系统拥有识别内外源Patterns的蛋白，像Paul Ehrlich创立抗体侧链学说那般，堪称天才。
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也感谢作者告诉了我。
了解到现在成功地防疫后面的故事。
再谢。
像Kati Kariko这样没有自己实验室而能最后成功的凤毛麟角。