从钟南山的第三针疫苗说起，科普一下几种不同的疫苗

昨天看到新闻，钟南山承认中国疫苗有效性差，应该打三针，而且第三针最好是异源疫苗， 产生的对病毒的特异性抗体和免疫细胞标记物都比三针都是灭活疫苗要高。他用巴西的疫情数据说两针科兴疫苗不太管用，第三针打mRNA疫苗效果比三针科兴好。

中国是有自己的全部的技术路径的疫苗研发的，哪个出来早就用哪个， 其中是有mRNA疫苗开发的。 但是听说因为mRNA修饰不够，在临床试验中副作用太大（或效果不好），迟迟没有获批上市，令人失望。可是不引进国外mRNA疫苗怎么办呢？

钟南山透露基于异源疫苗效果更好的研究结果，他自己的第三针疫苗是选择打的“智飞的重组蛋白质疫苗”。听名字看应该是和美国的Novavax类似的国产疫苗, 用基因重组技术在细菌或酵母里引入一段基因片段，利用细胞生物学的方法合成一段病毒蛋白， 经提纯后做成疫苗。 有新闻报道说智飞疫苗已经去年就卖到好几个国家去了，而且今年3月1日通过中国药监局批准了作为序贯加强免疫接种使用。 其临床实验结果似乎效果很好，还对比了灭活疫苗接种两针后作为异源疫苗加强针，智飞重组蛋白质疫苗和国外mRNA疫苗的抗重症死亡效果，结果是相当或略胜一筹。被批准使用就是基于作为灭活病毒疫苗的异源疫苗。

似乎有人三针疫苗都是打的智飞疫苗（临床实验参与者？），因为智飞疫苗不在美国承认的几款疫苗里，曾经有人网上问进入美国要疫苗接种证明时怎么办。

“序贯加强免疫”我是第一次听说， 竟然查不到对应的英文翻译。大概是和“动态清零”一样是新造出来的名词。 我的理解是就是异源疫苗接种 (mix and match)，相当于不同疫苗混打， 按一定顺序混打, 目的为了提高疫苗有效性和减少对一部分人的副作用。

但愿智飞重组蛋白质疫苗已经有了量产能力了， 可以大规模给国民打了。 目前看中国只有一千二百多万人是打的序贯加强针的 （不到人口的百分之一）。 希望加速接种更安全有效的疫苗，而不是只留给一些特殊人群的选择。

顺便科普一下针对新冠病毒的国际上使用的疫苗种类。

目前常用的几种抗病毒疫苗， 按打入人体的成分的生物化学属性分以下四种：

1. 灭活或减毒病毒疫苗（inactive or weakened virus vaccines）。 如中国的国药（Sinopharm) 和科兴 (Sinovac)。 制作方法大概是先在细菌培养中繁殖病毒，经提纯病毒后，用化学方法处理变病毒碎片，疫苗中仍含有病毒的蛋白质和核酸成分，但进入人体后不再有繁殖能力和致病性，可供人体学习识别防御外来的病毒。病毒提纯不够或含有细菌成分，有可能引起人体的过敏反应。灭活不彻底接种后会有感染风险；灭活太彻底，会造成病毒蛋白质失去原有的结构面貌而失效。 对工艺要求较严格。 灭活疫苗因为打的是全病毒的碎片，虽然产生的针对刺突蛋白的特异性抗体不多，但是可能含更多其他病毒蛋白而产生对病毒更广泛的保护力。 中国在研制过程中用的病毒原始株。 随着病毒变异， 会越来越失去特异性。用新的病毒变异株做疫苗可能会更有针对性，但是研发过程较长， 而且因为无法预测病毒变异方向，有可能面临失效的窘境。 将来如果病毒年年变异，疫苗要年年换， 年年打。 不过记忆免疫细胞有可能会在同类病毒感染后激活， 可能防重症和死亡。

2.无害病毒载体疫苗 （viral vector vaccines）， 比如用不致病的腺病毒 （Adenovirus ）做载体，加入病毒DNA片段， 如英国牛津的阿斯利康 （Oxford Astra/Zeneca），美国强生 （Johnson&Johnson's Janssen）疫苗， 中国的康希诺 （Cansino）, 俄罗斯的卫星5 (Sputnik V)。 DNA片段含病毒刺突蛋白的基因， 可供人体细胞吸收后经DNA-RNA， RNA-protein的翻译和转录过程，制造出和病毒一样的刺突蛋白，供人体免疫细胞学习识别防御外来的病毒。

3. mRNA 疫苗。 如美国的莫徳纳 （Moderna）, 美德联合开发的辉瑞 （Pfizer-BioNtech）。病毒刺突蛋白基因的mRNA用磷脂囊泡（lipid vesicle or liposome）做载体。接种后，被人体细胞吸收后，用mRNA 直接做模版，经过RNA-protein翻译制造出和病毒一样的刺突蛋白。

4. 重组蛋白质疫苗 （recombinant protein vaccine， 也叫 亚单位疫苗，subunit vaccine）。 如美国的Novavax （从疫情初期就被很多人翘首以待却截止今天还未经美国FDA批准使用）， 和进入人们视线的中国智飞 （3月1日被中国药监局批准上市）。 这是用基因工程把病毒刺突蛋白基因引入大肠杆菌细胞或酵母细胞，在这些微生物里合成病毒刺突蛋白，然后经提纯蛋白后，作为疫苗打给人。 免去了进入人体后的转录翻译过程， 直截了当。 预估会引起最小的副作用。

就制作难度和成本而论，可能是从1 到 4 增加的。  而存储转运的温度， mRNA疫苗最脆弱，需要极低温保存， DNA疫苗和灭活疫苗次之， 常规冷冻冰箱保存即可， 而蛋白质疫苗最稳定, 不需要冷链运输， 普通冰箱就可保存。 后者更便于推广普及，尤其是在发展中国家。

mRNA疫苗到现在是在西方国家和亲西方国家使用最多的。 中国和与中国友好的国家打的基本是灭活疫苗。 疫苗外交曾经红红火火。 有些不生产疫苗的国家翘首以待， 而某些财大气粗下单早的国家（如以色列， 如阿联酋）国民及早打上了疫苗。韩国，日本， 新西兰等国家因为疫苗供应迟缓，焦急等待时间较长，反而疫苗接种速度极快， 很快达成接种目标。目前为止疫苗在国际上已经是供大于求，处于疫苗等人而不是人等疫苗的状态。随着疫情的缓和，生产疫苗公司股票有下跌趋势。

什么，病毒本身也可能是疫苗？ 最近比尔盖茨的一段谈话广为流传：“Sadly， the virus itself , particularly the variant called Omicron, is a type of vaccine that is great for B cell and T cell immunity,  and it is done a better job getting out to the world population that we have for vaccines. " 翻译一下： 病毒本身， 特别是Omicron变异株，可以作为疫苗很好地激发B细胞和T细胞的免疫反应，和我们所使用的疫苗相比，可能在世界范围做的更好 （保护人类）。 很高兴Omicron变成了天然的减毒病毒疫苗。

是的， 这位曾经的世界首富通过他的盖茨基金会投资了多款疫苗的开发，为世界疫情防控做出了巨大贡献。 他说的 “sadly” 大概是惋惜这些人造的疫苗让Omicron搞得快没销路了吧。 果真如此，人类之大幸。

基于我对新冠病毒的理解，对年轻人来说，用感染Omicron病毒当疫苗或当加强针大概都可以， 虽说最好不要把它当第一针。对老年人来说， 还是先保护好自己，完整打完疫苗再说吧。 两针或三针疫苗后，再染疫应该可以当加强针看待的。