AGEs與衰老、疾病密切相關

AGEs與衰老

1、AGEs破壞線粒體功能

（1）線粒體與衰老密切相關：

線粒體是細胞的能量工廠，細胞所需能量的90%來自於線粒體的氧化磷酸化作用，線粒體的瓦解和線粒體DNA突變，會阻礙細胞ATP產生和生物能量供應，是衰老變化的重要方面。

（2）AGEs破壞線粒體正常功能：

研究表明，AGEs會使線粒體的融合減少而裂解增加。一般認為線粒體融合增加具有保護作用，具有維持正常線粒體功能和內皮細胞功能的作用，而裂解增加則引起線粒體功能異常並影響整個細胞的正常功能。線粒體可以根據持續的融合和裂解來適應細胞能量需求的變化，AGEs導致的這一動態改變過程會破壞細胞的能量供應，與衰老、退行性疾病、糖尿病、動脈粥樣硬化以及腫瘤的發病機制相關。

2、AGEs加速氧化損傷

（1）氧自由基的危害：自由基（尤其是ROS活性氧簇自由基）會對生物體內的大分子產生極大的危害，它對蛋白質與DNA的氧化損傷，可引起機體特定生物功能的喪失，導致衰老疾病的發生與發展。

（2）AGEs會加速氧自由基的產生。AGEs含量越高，細胞內ROS活性氧簇自由基濃度越高，而ROS是損傷生物大分子蛋白質及DNA的主要物質。

（3）AGEs會同時減少抗氧化酶類的生成（如SOD和氫氧化物酶）。SOD等抗氧化酶類為自由基清除劑，廣泛存在於生物體的各種組織中，能夠清除活性氧簇，保護細胞膜結構和功能完整。

3、AGEs導致衰老

衰老是生命科學的重大課題，人類探索衰老機制以求延緩衰老、預防疾病的熱情從未減退過。AGEs晚期糖基化終末產物已經被證明與衰老和多種疾病密切相關。越來越多的研究證據為AGEs衰老理論提供了強有力的支持，使其受到更廣泛的關注和認可。

（1）AGEs與細胞衰老。
細胞內AGEs的產生速度要比細胞外快得多，它會損害細胞內的蛋白質和核酸，引起複雜的生物學效應，導致組織細胞的結構異常和功能障礙。

（2）AGEs與器官衰老。
在機體的不同組織器官中，如神經細胞、膠原、晶狀體以及腎臟、肝臟、肺、血管、腹膜等組織中，AGEs都會不可避免的生成和積聚，使結構蛋白變性並導致各個組織器官疾病發生。

（3）AGEs與血管衰老。
GEs能與脂蛋白結合，形成交聯結構，降低其在血液迴圈中的清除速度，並改變基質蛋白的結構和性質，導致血管增厚，彈性下降，損害血管的完整結構和功能。

（4）AGEs與骨骼衰老。
AGEs可以通過直接或間接作用造成骨代謝的失衡，導致骨質疏鬆。骨膠原是長壽型蛋白，故AGEs極易在骨膠原上形成並累積，改變骨蛋白的功能結構，造成骨韌性下降。

（5）AGEs與皮膚衰老。
AGEs的累積會使膠原蛋白變性、排列紊亂、纖細斷裂，破壞肌膚真皮層的彈力支撐網路，使皮膚鬆弛老化、出現皺紋。

（6）AGEs與機體衰老。
AGEs還會造成代謝功能降低、功能酶的損失，能量供應減少 ，免疫功能受損和平衡機能失調等多種老化問題。

AGE與疾病

組織病理學研究表明，AGEs在衰老、退行性疾病、糖尿病、動脈粥樣硬化以及腫瘤等多種疾病的發生發展過程中起著重要作用。AGEs積累在機體的不同組織器官中，不僅可以直接影響細胞和組織功能、參與疾病的產生，也可以通過與特異性受體結合發生反應來改變蛋白質和細胞功能，導致機體的病理變化。

1、AGEs與眼部疾病

（1）AGEs與晶狀體。AGEs在晶狀體中積聚，使晶狀體蛋白糖化並與AGEs形成交聯，產生氧化應激，引起晶狀體混濁和變性，導致老年性白內障。研究表明，白內障病人的血液中戊糖苷素、咪唑啉酮等AGEs含量比正常人更高。

（2）AGEs與視網膜。視網膜中央動脈是視網膜內層營養的唯一來源，由於它為終末動脈，一旦供血中斷，在很短時間內即可陷於壞死而使視力永久性喪失。AGEs在內皮細胞、周細胞及基底膜沉降引起內皮細胞損傷、基底膜增厚，使視網膜組織缺血、缺氧，並導致微血栓的形成。

（3）AGEs與黃斑病變。AGEs的大量形成與黃斑的發生和發展有關。黃斑區富含葉黃素，是視網膜最重要的結構。AGEs的累積會加速黃斑區病變，影響中心視力並造成視功能的顯著障礙。

2、AGEs與肝損傷

（1）AGEs會刺激肝臟內皮細胞的受體表達，使肝細胞糖代謝和能量代謝紊亂，破壞肝臟的正常功能。

（2）AGEs的累積會加速肝臟內的氧化應激反應、炎症反應和肝纖維化，從而誘發和加重肝臟疾病。

（3）肝損傷導致的內毒素血症及肝腎功能不全會促進AGEs的產生並抑制其降解。

3、AGEs與肺損傷

（1）AGEs對肺部的影響非常顯著，因為晚期糖基化終末產物受體RAGE在肺細胞內的表達要明顯高於其他細胞，這多與肺泡內氣體交換、肺泡自身修復等肺部功能有關。

（2）AGEs能夠在肺泡上皮細胞、支氣管粘膜上皮細胞、血管內皮細胞及平滑肌細胞內累積，並與RAGE受體結合，導致自由基大量產生，引起組織蛋白變性並導致肺間質增厚、肺部阻塞性疾病和肺纖維化。

4、AGEs與皮膚

（1）AGEs會破壞皮膚中的膠原蛋白。膠原蛋白和彈力蛋白構成了肌膚真皮層的彈力支撐網路，AGEs使膠原變性，纖細、斷裂，從而使皮膚失去飽滿彈性，皺紋產生。

（2）AGEs會增加皮膚炎症。AGEs與受體結合，會導致氧化應激和炎症水準上調，加速皮膚衰老與炎症。

5、AGEs與心血管

（1）AGEs損害血管彈性。AGEs導致的血管病變是由於結構蛋白（如膠原蛋白和層粘連蛋白）發生糖基化並交聯所致。AGEs能改變基質蛋白的結構和性質，使動脈管壁順應性降低、擴張機制受損、血管增厚、彈性下降、血小板凝聚，血管內皮功能障礙，損害血管的完整結構和功能。

（2）AGEs促進動脈粥樣硬化。AGEs與血管壁的基質成分脂蛋白結合，形成交聯結構，改變脂蛋白的功能，降低脂蛋白在血液迴圈中的清除速度，減弱肝細胞清除脂蛋白的能力，最後導致血管病變，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。

6、AGEs與糖尿病

（1）AGEs會阻礙胰島素分泌。糖尿病是由於胰島素絕對或相對不足而導致的一種全身性代謝紊亂綜合症。胰島β細胞的功能和數量在糖尿病的發生發展中起著決定性作用。而AGEs會誘導胰島β細胞分泌胰島素的功能障礙，因此AGEs是預防及治療糖尿病的重要靶點。

（2）糖尿病患者的高血糖水平會加速AGEs的產生和蓄積，形成惡性循環。糖尿病患者持續增高的血糖與血漿中的蛋白質、脂類等生物大分子發生非酶促糖基化反應，會加速晚期糖基化終末產物AGEs的生成。

7、AGEs與癌症

（1）AGEs會刺激癌細胞的增殖和遷移。AGEs過多蓄積會引起體內免疫系統的一系列病理生理變化，它可作用於巨噬細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞等，啟動細胞內信號途徑，分泌炎症因數，通過與受體的相互作用刺激多種癌細胞的增殖和遷移。

（2）AGEs使腫瘤細胞的表達上調。AGEs與其受體在許多腫瘤細胞表面結合，啟動信號轉導機制，發生病理效應，使腫瘤細胞表達上調，與癌症的發生、發展和不良預後關係密切。

8、AGEs與腦退化

（1）損傷大腦神經元。膠質細胞是大腦神經中樞的主要細胞，AGEs與其受體相互作用會刺激和誘導膠質細胞，使其具有細胞毒性，刺激炎症因數的分泌，損傷神經元。

（2）誘發神經系統退行性疾病。AGEs可與功能蛋白交聯，損害神經結構並誘發氧化應激損傷，影響細胞內信號傳導，最終導致神經系統退行性疾病（阿爾茨海默症等）的發生。