漫谈阿氏痴呆 （4）

在谈到生酮饮食对阿氏病的作用之前，先来看看目前了解的一些基本情况（参见 [1]）：

1. 大脑约占体重2%，但耗用约20%的全身用氧。

2. 大脑有神经细胞和胶质细胞。在大脑的用氧量中，神经细胞占用绝大多数，胶质细胞只占5-15%。脑是机体的耗氧大户，神经细胞是脑中的耗氧大户。

3. 葡萄糖是大脑主要能量来源，神经细胞和胶质细胞对葡萄糖的产能利用途径有很大不同。神经细胞主要是有氧代谢，无氧糖酵解能力很弱。胶质细胞主要是无氧糖酵解。当神经细胞活跃兴奋时，胶质细胞可通过无氧糖酵解产生乳酸，供给神经细胞作为燃料。

4. 小鼠的研究显示，β-羟基丁酸酯（大名鼎鼎的生酮饮食产物之一）、乳酸、和丙酮酸可以有效提供神经细胞能量，而葡萄糖在高强度的神经活动期间不能提供足够能量。这些信息提示神经细胞兴奋活跃时能量需求高，需要能快速进入有氧代谢产生APT的能源分子。神经元细胞仅靠葡萄糖难以满足兴奋活跃时的能量需要。可能是因为从葡萄糖到进入有氧代谢需要十多步化学反应，难以快速进入大量产生产能（ATP）的有氧代谢。

5. 脑组织产能（ATP）最活跃的部位是脑灰质。大脑灰质主要分布于大脑和小脑的皮层和深部，含有大部分神经元细胞，是大脑感知、思维、和控制功能的主要场所。这些功能依赖于神经元之间的信号网络。动物实验揭示，脑部约80%的ATP用于神经元之间的突触信号传递。

6.酮体可以部分替代葡萄糖，在长期饥饿状态时可达约60%，神经细胞利用酮体产生NADH和FADF2的速率比利用葡萄糖快7-9倍，而且酮体容易穿越脑血屏障。

从上面的信息来看，生酮饮食产生的酮体对神经元细胞是不错的能源，但这只是单单从对神经元能量利用角度来看问题。从人体的整体来看，从肝脏把脂肪或其他能源转换成酮体，再由酮体提供代谢能量，环节太多，能量利用效率低，不是一个好的进化选择。直接从葡萄糖产能，更高效。比较严格意义上的生酮饮食，即进食的脂肪占总热量的70%以上，碳水化合物占10%以下。或者说对每天2000卡的热量摄入，大约油脂165克，碳水化合物40克，蛋白质75克 。作为对比，日常的普通饮食中，碳水约占55%，约250～300克/天。显然，严格的生酮饮食难以长期维持。

含中等长度碳链（比如C8、C10）的三酸甘油酯生酮效应良好。已经有很多研究利用这一性质，试用于治疗阿氏病，比如下面4个报道：

152个轻、中度阿氏病患者，随机双盲对照，为期90天，正常饮食，对饮食无特殊要求。治疗组每天20克AC-1202（中等碳链三酸甘油酯，C8）。服用AC-1202后两小时血液酮体水平显著升高。对不携带apoE4基因的患者症状有改进，但疗效有限，治疗停止2周后回复原态。对apoE4基因携带患者无效。主要副作用，肠胃不适，拉稀。这个实验很严格，结果可信度高。估计如结合低碳饮食，效果会更好一些。

20个轻、中度阿氏病患者或记忆力下降者，一次性服用中等碳链三酸甘油酯，90分钟后的测试显示，血液中酮体水平显著升高，同时apoE4基因非携带患者的认知能力有改善，apoE4基因携带者无改善。

10个轻、中度阿氏病患者，生酮饮食，其中中等碳链三酸甘油酯约占25-30% 总热量，低碳，蛋白质约20%，3个月，认知能力改善，停止生酮饮食后回归原状。

20个日本老年中、轻度阿氏病人，每天50克生酮食物配方，内含20克中链三酸甘油酯，共12周，16人完成实验。认知能力改善。

从上面的报道看，生酮饮食适合轻、中度阿氏病患，可缓解症状，减慢病变速度，但效果有限，无法治愈。

近来对胶质细胞及其分泌的乳酸的研究很活跃，发现神经元兴奋活跃时，乳酸促使脑血管扩张，增加血流，对神经元活动-血管血流有调节作用。乳酸抑制炎症和非特异性免疫反应，促进免疫耐受。小白鼠腹腔注射乳酸和RNA against Gpr81，可抑制胰腺和肝脏炎症。目前不很清楚乳酸是否对神经细胞抗炎有保护作用。实验发现乳酸对神经元细胞有信号作用，乳酸增进神经细胞的长期记忆和学习过程，促进一系列增进神经可塑性的基因表达。神经可塑性的低落，会使学习和记忆功能受损。如果破坏帮助乳酸进入神经细胞的膜蛋白，会导致失忆。这些结果说明，胶质细胞分泌的乳酸，除了给神经细胞提供能源，对维护大脑功能还有其他重要的作用。我们对大脑的了解仍然很零碎（至少我是这样），比如，神经细胞是如何利用胶质细胞提供的乳酸产能？细节不清楚。

我的感觉和猜测，1.胶质细胞等辅助细胞缓冲高血糖对神经细胞的氧化应激伤害作用。氧化应激首先损伤胶质细胞，其次才是神经细胞。当神经元细胞出现明显的慢性氧化应激损伤症状时，很可能与之相关的胶质细胞已经受到更严重的损伤。当胶质细胞受损失严重，失去对神经细胞的支持维护功能时，神经细胞的氧化应激损伤加重加速，大脑功能损伤加速。  2. 生酮饮食降低血糖，减低高血糖危害，但减弱了胶质细胞的无氧酵解途径，间接削弱了胶质细胞对神经元细胞的调节和支持作用。此处是指比较严格意义上的生酮饮食。

根据这些想法，很怀疑健康人长期生酮饮食是否有利。赞成低碳饮食，类似碳水150～200克/天，油脂不相应必165克/天，等。依个人情况而定。更重要的是注意控制总热量摄取，避免过饱，这很重要。目的是控制血糖水平，抑制大幅波动，减低/避免氧化应激。如果已经出现阿氏病征兆，记忆力明显衰退，神经元细胞的线粒体已经受损，此时采用生酮饮食估计作用有限。因为无论任何饮食，都必须经过神经细胞线粒体才能生成高能分子。在线粒体已经受损的前提下，改换食物，控制血糖也许可以降低伤害， 减缓损伤速度，但对修复线粒体没有多少作用。如果线粒体损伤轻微，可能有明显好处。这与目前的观测吻合，即：轻、中度阿氏病，采用生酮饮食或酮体治疗，有一定的疗效，但有限，一旦停止就反弹回去。而对于严重阿氏病患，极少有效。

阿氏病的病因是多方面的，脂肪酸的氧化也可能造成损害。脂肪酸不是脑组织的主要能量来源，但大脑需要脂肪酸。对大脑功能重要。除了某些下丘脑神经元，作为能源，脂肪酸氧化主要发生在星形胶质细胞中。小鼠实验显示，神经元线粒体氧化长链脂肪酸的能力很差，只有心肌线粒体的八分之一。但短链和中链脂肪酸氧化很快。鼠类动物实验发现，游离脂肪酸损害线粒体功能，增加膜的通透性，促进细胞凋亡。脂肪酸功能增加氧化应激。除了对线粒体的损害，游离脂肪酸对神经细胞上广泛存在的钠钾泵（Na⁺/K⁺-ATPase）有抑制作用。所以大脑基本不用脂肪酸产能。脑组织氧化应激的损害与细胞膜上高含量的不饱和脂肪酸有关，不饱和脂肪酸易被氧化成过氧化物自由基，破坏膜结构。不饱和脂肪酸包括omega-3、omega-6等等。小白鼠实验，高含量omega-3饮食，对小鼠的认知能力没有任何影响。但脑部omega-6含量高，损害认知能力。omega-3似乎对脑功能有保护作用，omega-6 : omega-3的比例以1-4 :1为好；而且omega-3, omega-6的总量不能高，胆固醇总量也不能高。氧化的不饱和脂肪酸和胆固醇都有害。小白鼠实验发现，低比例omega3 / omega6 +高总脂肪酸进食促进阿氏痴呆病理变化。即使omega3 / omega6比例很低，如果脂肪酸进食量低，危害很小。这个结果提示生酮饮食采用的高脂肪的潜在危害。不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸容易氧化，对细胞膜的损害大。长期食用大量烘烤过的高含油量食品，如花生、核桃等，猜测对脑功能有害。

全文小结，也是对我自己的提醒：1. 不大吃大喝，控制热量摄入，低碳饮食，控制血糖水平，减少大幅波动。2. 注意休息，不熬夜。3. 注重卫生，减少感染。4. 多与人交往，多帮助人，学习新东西。5. 经常活动，多做力所能及的劳动。

完。

 

主要参考文献

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3. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Samuel T HendersonJanet L Vogel, et.al. Nutr Metab (Lond). 2009; 6: 31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2731764/
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