雅美之途
教育，人文，社会
这篇博文再次把我们带回到当时印度那场极为可怕的新冠疫情的暴发。感染曲线几乎呈直线上升，像攀登珠穆朗玛峰一样陡峭，令人恐惧；而死亡率往往会滞后才能反映出来。现在回头去审视，我大致可以归纳出如下几个解释印度新冠病毒泛滥的主要原因。
首先，印度当时出现了传播力极强的 Delta变异株，传播指数是原始株的两倍，潜伏期还明显缩短；其次，印度的社会结构为病毒传播提供了天然的温床，他们的人口密集与公共卫生状况差，经常在宗教节庆中大规模聚集，甚至拥有恒河沐浴或抬尸上街祭奠等习俗。作为一个发展水准较低和宗教多元的国家，这些因素叠加起来使新冠病毒在印度的传播真是雪上加霜。
另外一个关键因素是印度的疫苗接种率极低。印度本国的疫苗制备能力有限，而美国疫苗进入印度的速度也相当缓慢。当时印度全国的完整疫苗接种率只有 2%–3%，只接种一剂疫苗的人群也不过是10%，因此基本没有形成有效的免疫屏障。
当我们谈及气候因素时，强紫外线确实对病毒有一定的抑制作用，但是印度的现实是反其道而行之。这也从侧面推翻了那位MIT经济学教授过去提出的所谓“紫外线将显著减缓疫情”的论断。尽管紫外线能杀死病毒，但在真实社会环境中并不起决定性作用。印度当时进入高温季节，加之人口密度极高，仍然无法阻止病毒在亚热带地区的迅速扩散。
综合这些因素，印度在 2021 年成了病毒大规模传播的地方。世界各地获得群体免疫的方式各异，至少当时印度是以最悲伤的途径，甚至达到就地烧尸体的程度。
《印度新冠病毒逆紫外线繁殖吗？》
印度疫情曲线仍然在爬升，还没有看见缓解的趋势。现在得到的最新科学证据是，印度突变株虽然能够使中和抗体的效力下降2-6倍，但是远没有南非突变株降低抗体结合力的10倍那么严重。mRNA疫苗非常强大，对于下降几倍的新冠病毒突变株都会有保护力。我觉得辉瑞疫苗应该能抵抗印度突变株，印度自己的疫苗都对突变株有抵抗力。
印度突变株只是造成印度疫情泛滥的一个因素，更为重要的原因应该是印度放松了对聚会等社交隔离措施的限制，因为社会风俗或政治竞选等原因。
去年MIT教授在普林斯顿演讲时，给出了一个有趣的结论，认为世界各地新冠流行与当地的紫外线含量呈现负相关性，并且将它用于解释新冠流行的季节性波动，大家可以看我以前的博文。但是印度现在是炎热的夏季，据说3-4月是最热的时候，为什么新冠反而更加疯狂？
我不认为印度新冠突变株产生了耐高温的变异，或者说获得了抵抗紫外线的能力。我认为恰恰相反，紫外线在某种程度上可能抑制了印度新冠病毒的繁殖。
让我谈点推理，昨天（5月1日）印度的新病例高达39.2万，死亡人数为3689，死亡率是0.94%，这个率并不高。你可能说这是死亡率的滯后现象，但是印度从四月中旬爆发第二峰以来，死亡率从来没有超过1%。印度并不是死亡率永远都低，印度在冬天的今年1月4日的死亡率为201/16,375=1.2%，比现在高些。反观美国，在1月14日高峰期的死亡率要高很多：3,980/238,732=1.67%，美国现在的死亡率也有705/44,682=1.57%。美国高峰期的死亡率几乎是印度现在的一倍，我们比较的是世界医学最发达的国家与最大的发展中国家。
再陈述一个事实，我的题为《拜登政府应该迅速关闭印度赴美航班》的文章发表不到24小时，拜登总统宣布了限制从印度赴美的航班，禁止非美国公民入境。
有些网友以公民为由认为拜登应该持续开放航班，我当时认为那是站不住脚的。印度是英国前殖民地，大量英国公民在那里，照样及时断航，西班牙、加拿大或其他欧盟国家也是。武汉内外全是中国公民，照样封城，虽然我认为武汉人民因此付出了沉重的代价与牺牲，在没有准备好时不应该这么极端。但是流行病的隔离是非常有效的，迅速断航就是措施之一。
朋友后来调侃到：“估计是白宫幕僚读了你的博文和下面的讨论了，然后改变观点了[Trick]”。
我也觉得这种可能性有，不仅天朝派大量水军在我博文后外宣，白宫也开始游览文学城了。拜登特别喜欢雇他家的败家儿子读的耶鲁的毕业生为幕僚，不仅国家安全顾问、商务部长，贸易代表或气候大使为耶鲁人，低阶的官员也在New Haven的校园里学过中文。
我几年前就预见到了：“新贵族家里的女孩则走婌女的培养道路，小提琴的私人老师当然不能少，向乐队首席进军，若能在卡内基音乐厅登台更会为申请耶鲁加分不少。另外，每学期也应该花费几千美元聘请私教，开始手捧《汉语入门》（《Mandarin For Beginners》）苦读，因为他们在贵族圈子里已经打听到，耶鲁校园的热门外语已经不再是法语或拉丁文了，而是十分难学的中文”。
我对美国控制新冠疫情充满信心，在见到群里的有些悲观情绪后，我这样说：“美国形势一片大好，战胜疫情可能性很大，疫苗能够抵抗印度株，总统加大投资的效率还沒有完全体现出来。赌美国国运总会赢的，遨视世界是我们每天见到的，2008从谷底到现在退休金早就翻了”，朋友说我这是巴菲特的口吻。巴菲特是法裔美国人，在华尔街与犹太人合不来，便回到Omaha, Nebraska 乡下的老家自己干。阿肯森是英裔、德裔和苏格兰裔普通白人的后代，我从阿肯森那里学到的最可贵的美国人的品质就是乐观主义精神，总是全力以赴，满怀激情向前冲，遇到困难再说。
这是我经常提到的人才品质里面一个十分可贵，但是常被忽视的东西，那就是courage, 很难找到中文的确切翻译。阿肯森总是说我只是一个rheumatologist, 开始根本不懂蛋白，但是他也独立或参与发现了补体三个最重要的膜蛋白：CD46, CR1和DAF。论纯智力，我真沒看见他绝对聪明的地方。
虎妈夫妇发现包括犹太和华裔等移民团体的三大特征，普通美国白人很少：sense of superiority, insecurity and impulse control, 这是移民成功的关键。普通白人不需要读名牌就能生活的好，姓Wu, Zhang或Xu的老中需要些什么耶鲁的装门面，争取到第一个面试机会。朋友告诉我，简历上的中国姓氏使他处于劣势，只要能面试就能拿到医生的工作。写于2021年05月02日。
当时印度的疫情如火如荼、病例数直冲云霄。在这种情况下，美国本应迅速暂停来自印度的航班。然而事实却相反：美国不仅没有关闭航班，反而加班加点增加航班，把印度的乘客不断运往美国。这一幕在当时看来极其荒唐，其背后的逻辑至今仍然令人难以理解。
有一种解释认为，这或许与拜登政府中的副总统哈里斯具有印度裔背景有关。哈里斯在竞选过程中在多重族裔身份之间自由切换：她可以是黑人、亚裔，也可以是印度裔；但在那个关键时期，她的陈色肯定是印度裔。
所幸最坏的结果沒有出现，印度暴发的大规模突变株对美国的影响没有预期的严重，美国当时的疫苗对印度突变株也有良好的保护力，美国躲过了一劫。
《拜登政府应该迅速关闭印度赴美航班》
美国不但不关闭来自印度的航班，新闻还称美国和印度的航空公司还在加班加点增加飞往美国的航班。看到这则消息真是让人难以置信，居然还有这样的事？
拜登政府确实是荒唐之极，那个印度裔的副总统就这么有实权？要将美国刚好的疫情再次点燃？拜登还想付川普当年不关欧洲航线的同样代价？
印度这曲线，令人头痛，也引人深思。与美国曲线相比，Y轴的数量还是相同的，但是印度的人口更多，如果恶化后果不堪设想。朋友问我这是不是ADE造成的？我说不是。ADE会加重感染病程，更多的是对死亡率产生影响，这里是传播的迅速增加。当然死亡率会有个滞后的效应，印度现在的死亡人数也在增加。
现在有个奇怪的现象，那就是印度这次爆发的疫情的死亡率均低于1%，与以前美国东海岸爆发时的死亡率为2-4%有所不同，可能就是这个死亡率的滞后效应。
印度昨天新增37.9万，已经几天超过了美国元月份的最高峰值，但是印度有13.6亿人，为美国的3-4倍，印度昨天死亡3645多。所以印度的新病例和死亡人数的绝对值创世界纪录，但是比例仍然离美国疫情最重时差不少。印度新病例和死亡曲线之陡或增加之快，举世罕见。
如果政府防护措施没有大变，我想在一个月内也不应该有如此显著的变化。不知现在流行的印度病毒株的传播指数R0和致病性是否发生了巨变? 并且是在天气转暖时的突变。
从王瑾医生提供的曲线看，已知印度突变株的致病性属于中等水平。另外一种最不可能的解释是，印度突然改变了统计方法，尽管这种可能性不大，因为印度人在街上大量焚烧尸体是事实。
印度自己的几个突变株，像B.1.617，已经在全球传播。我们需要考虑印度的基因组测序能力有限，但是他们在印度同时也发现了英国、南非和巴西突变株。印证我们逐步认识到的事实，这病毒无从防起，只有面对。
华大校友创办的吉列德公司生产的“人民的希望”和美国默克公司都在向印度开放专利，扩大抗疫药物的生产，印度总理还在抱怨美国总统拜登在释放疫苗原材料上不够积极。关于印度三个突变株是否逃逸了抗体或疫苗保护力的问题，现在还不完全清楚，初步的资料显示只是一定程度的逃逸，抗体仍然有保护力，应该不是太可怕。
印度自己生产的Bharat Biotech疫苗能够保护B.1.617 突变株，华大Mike Diamond实验室也卖了疫苗给印度。如果它们都有保护，我们推测mRNA疫苗更应该能行。美国仍然只是禁止去印度旅行，但是没有像英国、西班牙禁止来自印度的航班，拜登会因此付出代价的。印度的悲剧是医疗系统被挤兑了，氧气出现短缺，更不说ICU床位了。
印度新冠病毒的逆季节快速传播属于罕见的现象。去年MIT教授在普林斯演讲时，似乎做出了一个重大的发现，认为新冠在世界不同地方的流行曲线与紫外线的含量呈现明显的负相关性。紫外线充足的夏季新冠病例自然降低，不知印度突变株是如何扺抗紫外线的？
我们以前最为担心的事情发生了，新冠在贫民窟甚多的印度和巴西爆发。还有一个现象，印度总统莫迪和巴西总统都是近乎川普这样的政治人物，靠政治作秀来抗疫。他们国内的政治制衡能力还弱于美国，所以够他们的民众吃苦头的。写于2021年04月29日。
看到世界卫生组织对中国国药疫苗的评语，真是令人啼笑皆非。如果他们给出的评价如此差劲，那为何最终仍然推荐国药北京和国药武汉的疫苗？这本身就非常奇怪。
世卫的评语指出，国药疫苗对老年人以及有基础疾病的人群的保护效果不可靠。而中国方面的临床试验数据也确实颇为诡异：居然出现男性与女性受试者严重失衡，分别是 11,598 对 2,167。更关键的是，疫苗最需要证明有效性的群体是老年人，但试验中年轻人与老年人的比例竟然是 13,556 对 209。
如果女性受试者如此之少，老年人样本更是少得可怜，那么这些疫苗到底设计去保护谁？基于这样的数据得出的结论当然难以让人信服。我至今仍然无法理解，当时为何会出现这么奇怪的受试者比例。
《世界卫生组织发现的国药疫苗的硬伤》
国内的自媒体就是在胡说一气，居然称世卫组织对国药疫苗的报告是中国疫苗的高光时刻，他们简直是吹牛不打草稿。
华大年轻教授Ali Ellebedy的报告或许能给我们一些启示。他以X和Y轴分别代表疫苗刺激的T细胞免疫反应（释放细胞因子）或B细胞反应（合成中和抗体）的能力，将各种疫苗放在图中，中国灭活疫苗是所测定的世界疫苗中最差劲的，位于左下角；辉瑞和Moderna疫苗在右上角，为最优质的疫苗。这是评价疫苗质量的硬性科学指标，任何组织在评判疫苗时都必须面对这些事实。
让我们谈谈世界卫生组织对中国疫苗的报告，他们最后的结论是以列表的形式展现的。我看完表格后觉得，如果WHO公正，不应该批准中国国药的疫苗，可以批准科兴疫苗。但是世卫组织在今天还是批准了国药疫苗，应该是世界现在太需要疫苗了。
关于国药疫苗对老年人或者拥有基础疾病的人群的预防效果和安全性，世卫组织都是评价为没有信心或者根本不能被信赖。科兴的有效性稍好些，但是安全性也没有保证。可以看后面引号部分的专家对世卫评语的判断，也可自己看表格中逐条的世卫组织结论。实在是令人相当失望，国药董事长拍胸脯的100%有效的疫苗原来是这样的。国药疫苗在60岁以上“老人”的数据这么差，如何面对80%的新冠死亡率都来自老年人的现实？拥有基础疾病的人士感染新冠后的死亡率奇高，不能预防他们的疫苗到底有什么用？以前吹嘘对重症100%有效的结论荡然无存，因为重症多发生在基础疾病合并感染者。
我长期认为国药疫苗的数据存在漏洞，所以从一开始就质疑，现在我的猜测从世卫组织处得到了证实，但是害得我牺牲了一个公众号。我同意这位专家的解读：“WHO对国药集团数据的证据质量陈述（statement on quality of evidence）显示：国药集团的BBIBP-CorV对18-59岁且不合并危险因素的成年人，预防PCR确诊COVID-19的保护效力，证据可信度高、安全性（严重不良事件）的证据可信度中；对于老年人和伴有危险因素人群，保护力和安全性的证据可信度均为极低”。
中国国药疫苗临床试验的设计者不知道是在哪里学的医？或者在哪里受的专业训练？如果他们受过良好的职业训练，我则高度怀疑有些数据在报给世卫组织前消失了。硬数据出来后中国国药疫苗的硬伤累累：首先，在我的印象中，中国实施独生子女政策后，男孩确实比女孩多，但是也不至于出现男性受试者11,598对女性2,167这般的悬殊比例。第二，中国在逐渐进入老年化的社会，独生子女政策造成现今的中国是四位老人需要一对年轻夫妇照顾的局面，但是这次参加临床试验的年轻人（18-59岁）对60岁以上“老人”的比例是13,556对209，难道中国老人怕死不敢参加临床试验吗？另外，拥有基础疾病是新冠致死的重要原因，为什么中国临床试验时在超过万人的试验参与者中只选择了374位高血压和300位糖尿病患者？
国药疫苗最为荒唐的数据来自在中东国家巴林的临床试验。我们暂时不细谈疫苗有效率的计算公式，这个需要专业人员的参与，因为每个临床试验的算法都不同。但是我这外行都能看出，那个所谓的90%或91%的保护率是极富误导性的。18-59岁的疫苗组的新冠病毒感染率是282/282+2178=11%，60岁以上疫苗组的感染率是65/65+238=21.4%。我们会打五人中就有一人感染新冠的疫苗吗？不会。
那么他们怎么算出90%或91%的保护率的呢？原因是他们在巴林做临床试验的地方，应该是病毒在空气中弥漫。可能是在耶鲁枯骼会的那样封闭的空间，没有窗户，里面出现病毒流行后，全部人员还必须在里面呆上一个星期而不允许出来。除此之外，我们很难找到年轻人的感染率为2949/2949+2373=55%，老年人为328/328+110=75%的环境了。美国感染为世界之最，累积感染也就是10%左右。
最后分享一则消息：耶鲁的一代投资传奇，David Swensen，昨天落幕。他与癌症搏斗了九年，去世的前一天还给学生上过课。在过去的三十多年里，对耶鲁贡献最大的人就是David，以至于耶鲁有个运动希望以他的名字命名一个住宿学院。他也是美国大学捐赠基金的教父，影响到哈佛和普林斯顿等众多大学。Swensen将耶鲁捐赠基金从1985年的10亿美元增加到现在的312亿美元，使耶鲁达到富可敌国的程度。虽然他在耶鲁获得经济学的博士学位，但这位丹麦后裔是美国中西部男孩，在Wisconsin 长大，读的本科连州立旗舰Madison, Wisconsin都不是，为University of Wisconsin-River Falls毕业的。
借此机会再次重申我对学校品牌的看法：本科院校在某种程度上代表一个人的智力水平，但是这条对家境贫寒的学生不适用；研究生院则代表学生努力的程度。这两者对于人才的成功都很重要，对科学或学术界的人才还涉及他们在哪里完成的博士后或职业训练，在美国永远有重新洗牌的机会。这里仅适用于美国学界、华尔街或政界，对于实践性职业的医生、会计或工程师，非名牌大学出来的也可以生活得很好。写于2021年05月07日。
这篇文章谈到美国为了鼓励民众接种疫苗，采取了各种物质激励措施，甚至通过零花钱或球赛票等活动来推动接种。对那些在我们社区做维修的普通美国白人，我总是提醒他们应该尽量去打疫苗以避免感染。
在文章里提到两件与自己相关的事情。首先CDC 的新任主任 Walensky是我们华大的本科校友。她从华大毕业后去霍普金斯读医，这是美国医学领域最好的学校之一，也一直与华大医学院是竞争关系。之后她在哈佛接受医学训练，并成为 MGH（麻省总医院）感染科主任，最终被任命为 CDC 的负责人。她上任不久，就宣布美国人可以选择是否佩戴口罩，这让人们感觉 CDC 终于给出了一个让社会看到希望的信号。
第二件事情是，新冠疫情发生后，各个学科的人都希望用自己的专业贡献一份力量。我们也参与了一篇合作研究论文，发表在《Science Immunology》上，算是为抗疫做出了一点点努力。在疫情最艰难的阶段，我太太也参与志愿者工作，处理病人的样品，用于科学研究。面对可能带有感染性的病人样品，当时她的压力可想而知，但是她依然坚持了下来。我们以不同的方式，为人类共同抗疫贡献了自己的那一份力量。
《美国想尽办法让大家打疫苗》
圣路易斯华大和霍普金斯医学院校友，CDC主任Walensky, 终于要让我们摘掉口罩了。仅限于完全疫苗免疫者，不分室内和室外，没有社交距离，这是美国抗击新冠病毒的里程碑步骤。但是CDC强调在公共巴士、医院、机场、监狱和无家可归帐篷的环境仍然需要口罩。至于具体的场所，CDC将决定权留给当地的机构，比方说，商店在门口规定戴口罩，你仍然必须遵守。
我当然对CDC的此大胆决定担心，觉得有些冒险，CDC给人的感觉是从过份小心到相当激进，希望历史会作出正面的评价。主要的原因是，在美国公共场合，你根本不知道谁打了疫苗。在杂货店里，你周围不戴口罩的人恐怕就是位不想戴口罩的，他根本没有打过疫苗。
但是CDC主任Walensky是受过良好教育的专家，连技术官僚都不是，她是哈佛MGH的前感染科主任，所以我们还是应该相信她。她做决定的主要依据恐怕是打了疫苗后的突破感染率只有0.007-0.01%，疫苗之效力超出了很多人的想象。美国确实是在走一步看一步，现在美国大概35.8%的民众为完全疫苗免疫过，18岁以上至少接种过一针的民众为59%，只有让我们这些人当个试验品看看。
完整疫苗免疫的再次突破感染后有30%的人沒有任何症状，完整免疫的人仍然会传染病毒，但是疫苗所诱导的抗体和T细胞能降低这种传播。最近新闻称美国洋基棒球队的三位教练和四位工作人员在打过疫苗后发生突破感染，他们七位里面只有一人有症状，但是他们之间却相互传染。还好洋基队员没有感染，他们还能3:1赢球，队员需要大幅度地呼吸，所以更容易扩散病毒。作为St. Louis Cardinals的故乡人，这时候还是希望Yankees好。
拜登在疫情方面的昏招是放弃美国疫苗的知识产权，这个建议遭遇来自所有疫苗公司和德国的反对，看来实施起来比较难。
但是作为二手车营销商的儿子，拜登现在是想尽一切办法促进美国人民打疫苗。虽然美国打疫苗的速度在放缓，但是仍然是在奔向群体免疫的路上。拜登在疫情方面的几个目标都已经实现，包括在上任100天时美国将实现二亿剂量疫苗的注射。
拜登现在又设定了更高的目标，要在今年美国独立节时达到70%的美国居民至少部分注射疫苗。为此拜登宣布，美国政府已经与Uber和Lyft这两大共享汽车公司达成协议，他们将从5月24日开始直到7月4日，免费运送民众去疫苗接种点。Uber拒绝透露这笔费用从哪里来，但是内部消息是，副总统哈里斯的妹妹Maya Harris也很优秀，副总统的妹夫Tony West是Uber公司的总法律顾问，他是否在中间周旋了，我们不得而知。美国数州也开始动用社区学院供疫苗接种用，联邦政府还会派FEMA去援助。
更为重要的是给美国人物质奖励以鼓励他们去打疫苗，给零花钱，啤酒或球赛门票是小额奖励，西弗吉尼亚州长希望给年龄在16至35岁的接种者每人100美元的证券。俄亥俄共和党州长Mike DeWine让人有些遗憾没有住在他的州：他要发行彩票让五位俄亥俄居民有机会每人赢一百万美元，另外，他将全免五位俄亥俄青少年读州立大学的学费和生活费。美国是越保守越难打疫苗，嘻皮士成堆的旧金山走在新冠清零的路上。
疫苗是我们战胜新冠的强大武器，我们不反对lockdown, 但是不可能无限制地lockdown下去。王瑾医生借以色列的曲线这样说明疫苗是具有长久效果的：“上面这张图是以色列在两次不同lockdown （10/2020 和1/2021）不同效果。10/20那次是棕色线，lockdown 以后一旦解禁病例反弹明显。1/2021是粉色线，使用疫苗后，有长期的效果”
我们也可以看英国漂亮的病例曲线，死亡人数仅11人，逼向单个数字。我在一年前的三月份说的话还是很管用的：“在一边倒痛批英国“群体免疫”做法的时候，我们还是应该冷静分析，英国在很多方面都是先进的，最重要的是他们思想的深邃。英国人总能做出让世界震惊的事情，现在仍然深远地影响着世界，英国崇尚个人主义的色彩在美国仍然很浓”。英国和美国都是为有牺牲多壮志，可怜了那些80岁的老年人。
我们的文章终于在Science Immunology发表，与耶鲁合作的，两家发现了非常相似的现象。大家不要竞争，合作双赢。主要的结论是新冠病毒迅速活化了属于innate immunity重要组成部分的补体系统，补体裂解产物在新冠病人血清中增加显著，尤其在重症患者中更多。血栓形成与内皮细胞的损伤直接相关，补体活化伤及内皮已经在几种小血管疾病中被证实，我们推测补体活化也与血栓形成相关，所以文章对诊断和治疗都有即时指导意义，这就是Science子刊愿意尽快发表的原因。
我从去年1月18日关注新冠的首篇博文，一路走来十分不容易，当时得知同济同班室友的武汉中心医院主任因为新冠去世时，悲痛之情迫使我在古董社区的深夜行走。现在我可以告慰江学庆同学的是，为了抗击新冠，我还是蛮努力的。
文章是各位作者共同贡献的结果，各人都尽了自己的责任。我们观察美国社会时，很容易想到美国无敌的海军，那些所向披靡的航空母舰群，管理之精准令全球信服。其实美国企业里的设置与管理，上下级的关系，就是美国军队的翻板。辉瑞在短时间内制备出高质量和工业化产能的mRNA疫苗就是例证，mRNA疫苗在某种程度上是集现代分子生物学之大成的系统工程。我在阿肯森实验室20多人的次辉煌时期工作过，美国人之团队往往能产出高水平的科学与技术。写于2021年05月13日。
这篇文章写于疫情仍在进行的时期，当时就已经讨论了新冠感染可能带来的后遗症。事实上，新冠后遗症具有一定的共性：病毒侵入组织后，机体会产生免疫反应，而这种炎症反应在攻击入侵者的同时，也会导致局部组织的损伤与随后的修复。因此从病理角度来看，新冠可能带来一系列慢性影响，这是完全可以预见的。
更重要的是，新冠并非一次性感染就会结束，许多人会经历多次感染，而每一次炎症反应都会在机体内叠加，使损伤与修复的过程不断重复。在文中，我也引用了自己过去关于炎症研究的相关例子，有兴趣的读者可以参考。同时，我还借鉴了华大呼吸科主任在哮喘领域的最新研究进展与理论框架，并将两者结合起来进行讨论。
《新冠感染的后遗症到底有多么严重？》
这个问题存在于我们很多人的脑海里，特别是全球感染了新冠病毒的一亿五千多万的幸存人群中。不幸去逝的三百多万人就一了百了，再也没有痛苦了。我们这些病毒阴性的人也在担心，因为随时都有可能被感染。
我们同济在英伦做医生的校友从新冠感染中有幸恢复过来，我每次提到新冠后遗症时，他都说：“你别吓我”。这次我又要用圣路易斯大学感染专科医生王瑾的发言来吓唬他了：
“今天看到一位50岁去年11月份得新冠危重病人。虽然肺功能恢复了，脑子彻底糊涂了。回答问题极慢。由于新冠的肾衰，上月开始血透。最难受的是她双腿和左手全部因为血栓，严重缺血坏死。双腿都截肢到大腿上部。左手手指也都干性坏疽。看得我触目惊心，心痛不已。无法想象这么惨的新冠伤害，仿佛经历酷刑”。
王医生的话我最信，她也不忘这样提醒：“这位病人新冠前也就是既往有糖尿病史，肾功能有一点高。大家还是尽量保护好自己。疫苗加口罩。如果再有人说新冠就是流感，一定别相信”
我刚写了打完mRNA疫苗后的副作用的文章，现在再谈感染新冠病毒的可能后遗症，你读完文章就会积极去打疫苗了。因为新冠感染确实是个nasty syndrome，几乎可能涉及全身各器官，甚至伴随你终身。
我做过很多年的免疫复合物诱导的组织损伤，如果只注射一个剂量的抗肾小球基底膜（Anti-GBM)的抗体，可以造成肾组织损伤而导致蛋白尿。但是如果反复给动物注射抗体，则会导致肾组织的坏死和纤维化，所谓scar形成，最终是肾衰和死亡，当时我们就证明急性免疫反应是会有晚期后果的。
当时我是处在一年内发表两篇JCI （Journal of Clinical Investigation)的一作论文的岁月，成天泡在实验室，现在不可想象了。我当年是通过代谢笼子收集大鼠的24小时尿样, 然后离心后再通过Lowry法测尿中的总蛋白。当年刚好与Stan Korsmeyer实验室的博士后做室友，他当时做Bcl-2相关蛋白的前沿研究，特别是发现了蛋白的凋亡结构域，文章发表在Nature上。他曾对我这样调侃：“挺有意思的，有些人做蛋白结构域，有些人测尿蛋白”。人与人确实不同啊，这家伙现在Tulane大学当系主任。
我们现在仍然不知道新冠的长期后遗症，虽然绝大多数人在病毒消失和炎症吸收后似乎痊愈了。但是根据美国梅奥诊所提供的医学知识，新冠病毒可以造成广泛的器官损伤。有些病人不是简单的乏力，而是拥有所谓慢性乏力综合症。肺部不适经常存在，表现在慢性咳嗽等症状。免疫功能紊乱会导致各种关节痛、胸痛或肌肉痛；神经系统的涉及则呈现出记忆障碍，味觉丧失，抑郁和烦躁，一些人在站立时会出现头昏眼花。新冠的器官损伤以心脏，肺和大脑为主体：短暂或永久的心肌损害，造成心律失常、传导阻滞或心衰；永久肺损伤，严重的会导致呼吸困难；脑部表现则是中风机会增加，癲瘨发作，以及帕金森病和痴呆症状的加重。新冠伤及内皮细胞几乎是它的特征之一，这也是后续血栓形成的病理基础。
我们继续谈急性病毒感染可能造成的后遗症，这涉及到圣路易斯华大著名教授Michael Holtzman（霍尔兹曼）的工作。他的核心结论是哮喘是因为早期病毒感染所造成的，并且有些病人会因此付出代价。
现在华大讲座仍然可以在Zoom上听，大流行结束后就沒有机会听到这些世界一流的报告了，所以大家应该珍惜这些机会。正好应朋友要求我谈霍尔兹曼的演讲，很多人依靠我出华大讲座的通知，但是那天我出通知晚了，在报告之前才帖出。霍尔兹曼实验室一堆的华裔教授或科学家都不知道他要在全校做报告，所以几乎都沒有听讲。而这些研究成果很多是华裔科学家做出来的，大家可以看其中的一张图，霍尔兹曼列出的几篇关键文章，华裔第一作者的占了大约一半，包括哈佛本科毕业后在华大读完MSTP 的学生。
这里是不同的文化，大教授希望你多干活，少听讲座，老中对于这些也不在意。而阿肯森所营造的文化则完全不同，秘密时刻为他填写行程表，放在固定的地方，任何人都可以看到他每天在干什么，甚至连他的航班起落都写得清清楚楚。阿肯森以前风光的时候，30%-50%的时间在旅程中，全世界到处邀请他去做报告。
与此相反，太太以前的老板在五点钟下班之前，他会在你走时抬头看墙上的钟。朋友曾经告诉我，密西根的老中教授在临近下班的时间索性坐在实验室的门口，看你是否好意思提前走。这些对阿肯森来说几乎是不可想象的事情。我以前谈过阿肯森在用钱上的风度，他真不富有，但是他在很多方面做的都很地道。有位美国老技术员退休时，我请他去小西贡餐厅吃饭。我问他阿肯森成功的原因是什么，他说约翰拥有罕见的对人的亲和力。这个不是科学，是父母遗传和教育他的结果。
回来谈霍尔兹曼，认识很久，我要小心点。我在报告的提问阶段给他提了这个问题：“A side question. We have observed the lymphoid germinal center-like structures in the late stage of Sedai infection, any new insight to explain this phenomenon? Is that possible that mucus accumulation or cytokine was related to it?”（中文大意：“一个其他的问题。我们以前在仙台病毒感染的晚期发现淋巴生发中心样结构，你对此现象有些新的解释吗？是否可能与粘液聚集或者与细胞因子有关？”）。这个问题涉及我们以前与霍尔兹曼合作的结果，当时我们只共同写了会议摘要，但是没有展开成文。那就是在补体缺陷的情况下如果感染病毒，在肺组织能够产生大量的淋巴滤泡。Mike仍然没有给出详细的解释，但是承认在COPD（慢性阻塞性肺疾病）的病人中可以见到这些结构。
霍尔兹曼是华大肺科的几十年的主任，为阿肯森做大内科主任时任命的。这是大主任识人有水准的表现之一，慧眼识珠，使一位普通教授成为世界学术界的领袖，当时阿肯森任命时曾赞扬霍尔兹曼做事非常仔细。霍尔兹曼现在是无限风光，但是当年他可是惨旦经营过，有位张姓女士跟他，早年连BBRC 都发表。我如果能大胆估计，霍尔兹曼的学术人生里挣到的NIH研究经费，总值加起来恐怕近亿美元。因为经常听到他拿千万美元资金的消息，他拿经费的能力与他做演讲和写文章的图一样漂亮。他只发超大型的文章，从最具挑战性的杂志投起，所以即使后来发在Journal of Immunology的文章也是十几个复合图，把手下的人累死。
霍尔兹曼的学术成就大吗？这个我不想直接说，但是与阿肯森和Yokoyama不在一个级别上，后面两人都拥有影响学界方向性的重大发现。霍尔兹曼有很大贡献，但是他始终在完善自己的理论中，也等待着被学术界的追捧。大家可以看他的演讲题目：“病毒感染后的肺疾病，现在终于每个人都感兴趣了”，言外之意是以前相信这个说法的人不多。因为现在是新冠的时代，新冠病毒感染后是否会留下后遗症？霍尔兹曼的理论是肯定会有，并且对于有些人还十分严重。
这里需要花点时间谈谈肺疾病的世界两大流派，一派就是以霍尔兹曼为代表的。我们以哮喘这个常见病为例，霍尔兹曼的理论是感染特别是病毒感染是哮喘的主要原因。另一派认为哮喘是自身免疫性疾病，为机体的免疫系统误伤了肺组织，然后造成了肺气道的紧缩。两派互不相让，我听过不少故事，甚至人身攻击。
霍尔兹曼将他的理论进一步推广，认为早期看似很快恢复的急性感染可能对晚年的COPD或肺气肿有影响。虽然病毒被清除了，但是病毒造成的损伤将会伴随你终身，甚至会在你的晚年要你的命。大家可以看霍尔兹曼图中的二个深红线，代表他认为或推测的病毒感染所造成的数年以后的晚期肺损伤。霍尔兹曼是个天才的图表艺术家，我也亲身体验过他书写文字的优美。他们也有一些证据，甚至认为有些病毒或感染残留物始终在那里刺激免疫系统，所以感染与自身免疫的成份都有，让我这个外面的看客充当他们争论的中间协调人。
他们最引人入胜的发现是，急性病毒感染在某种程度上刺激或活化了肺的上皮细胞或基底细胞，甚至肺组织的干细胞。这些细胞是肺组织固有的，永远在那里的，不像炎症细胞是来去匆匆。这些肺的固有细胞通过自己或其他细胞分泌不同产物，特别是细胞因子IL-33和IL-13，持续刺激粘液产生和其他变化，从而导致慢性肺疾病。
霍尔兹曼无疑是犹太人，他在演讲前还开玩笑说，以色列积极注射疫苗是因为遵循了旧约的教义。华大前神经内科主任David Holtzman似乎与他沒有亲戚关系，虽然他们都是Ladue高中的，David是Alzheimer’s疾病领域的世界领袖。华大医学院是什么级别的学校呢？霍尔兹曼这样的人物数不清，年轻人更厉害。
任何质疑mRNA疫苗效力的人，可以看文中的以色列著名计量生物学家Eran Segal的数据曲线，是疫苗而不是lockdown让以色列走向了正常生活。他们相当于在一个870万人口的国家，在一个种族多样的地方，做了一个完美的现场临床试验。我持续跟踪Segal教授的推特，他的数据是：截止五月九日：与今年1月份的高峰期比较，以色列的新病例、重症和死亡人数都降低了98-99%，这应该是辉瑞疫苗的惊人效力和以色列政府行政力的完美结合。以色列的百万人中只有5例新病例，百万人中重症和死亡不到一人，基本上可以说以色列已经战胜了新冠。他们现在可以开坦克去入侵加沙地带了，希望不要让新冠复燃。写于2021年05月17日。
