雅美之途
教育，人文，社会
大家都知道，疫情期间中国有一家非常知名的公司复星医药，它是由几位上海复旦哲学系和遗传工程系的毕业生创办的。当时他们的总裁做出过一个相当英明的决定：在非常早的阶段就选择与德国 BioNTech 合作。随后才有BioNTech与美国辉瑞的携手，这是众所周知的历史。
复星之所以备受关注，是因为它确实通过与BioNTech的协议持有大中华区的经营权。这可以从随后的辉瑞疫苗进入包括台湾和香港的市场都需要获得复星的批准得到证实，因为它们都属于协议中的大中华区。然而具有讽刺意义的是，真正阻止中国使用这一先进疫苗的却是中国政府。他们对复星与BioNTech合作生产疫苗的全面封杀，导致原本可能在中国大规模生产mRNA疫苗的计划被全面扼杀。
我们看到的结果就是：世界上最先进和最有效的 mRNA 疫苗在中国市场彻底绝迹，可能只有中南海等权贵人士接种过。在我看来，这几乎象征着中国在关键时刻主动缺席现代文明。国家决策层无视人民健康，而强迫全民接种很弱保护力的灭活疫苗。最终不得不依赖清零暴政抗疫，以及在突然解封后全国面对那场导致数百万人死亡的新冠海啸。
这段历史令人震惊：一个国家的最高领导人，究竟出于怎样的意识形态偏执或民族主义情绪，才能做出如此违背科学与公共利益的决定，这至今仍然让人难以理解。在那段时间，耶鲁前教授和海归大佬傅新元等都提出过明确的呼吁，但中国上层完全无法撼动。最终事实证明：国产灭活疫苗几乎等于打了像没打，而国家唯一的运气是熬到了病毒致病力下降和传染性上升的奥密克戎株的降临。
疫情期间我们在海外基本处于雾里看花的状态，只能依靠有限的信息做判断，那时我也曾以为复星更像是中间营销商。因为我的文章影响力较大，复星相关部门持续阅读，有一次他们实在急了，就派了一位高管主动来联系我。我所有的处世态度始终很明确：根据当时的信息做判断，如果有人愿意提供第一手的证据，我完全愿意倾听与修正。
他们向我解释了若干关键点，事情也因此变得清晰起来：复星总裁在疫情早期就与BioNTech 董事长建立了联系与互信。复星不仅投入资金，还参与了BioNTech的前期动物实验与临床试验。辉瑞疫苗最终获得FDA认证，其背后也包含复星的贡献。
这些是具有代表性的上海人的聪明，但却被清华猫儿的僵化思维彻底封杀，实在令人遗憾。从更深层看，上海某种意义上也带着楚文化的影子，但最终还是被秦国独裁者压制。中国这种延续了两千年的结构，到今天依然未曾改变。
《希望“复旦之星”的复星开始闪耀》
首次看见复旦校园的西方古典建筑穹隆，甚为欣赏。我以前只知道“复旦”是又一个黎明的意思，新冠疫苗告之我复旦的另一层含义。我们同济是上海话Deutsch的发音，但是同济在武汉和上海都有。上海家长（复旦校友）为了核实我是同济的，问我什么复旦前门与后门离同济多远的问题，我根本不知道这些。我只有告诉他同济的老祖宗在武汉，因为同济起源于她的医学院。
最近上海复星和德国BioNTech在Nature Medicine联合发表论文，公布德国BioNtech的BNT162b1 mRNA疫苗在中国的临床一期试验结果。这个试验是江苏省疾控中心Fengcai Zhu教授牵头做的，BioNTech总裁Ugur Sahin也是作者之一。
这个临床试验的测重点是检测疫苗的安全性和免疫原性，试验人数也比较少，只有144人。安全性结论很清楚，没有明显的安全担忧，最重的三级副作用是发烧。但是17%参试的年轻人和8%的老年人出现了发热，这个比例已经不低，大家应该有对疫苗副作用的心理准备。
复星与BioNTech合作疫苗的中文品牌是复必泰。关于复必泰在中国人群中所诱导的中和抗体滴度，他们认为中国数据与以前的德国临床试验的数据相似，都是相当有效的。
我对比看了前后的论文后，还是发现了些差别。这是在中国人群中得到的中和抗体/恢复期病人抗体的比例：年轻人在注射30微克疫苗的29天后为119/119，1倍；老年人49/119，0.41倍。年轻人在注射43天后为254/119， 2.13倍；老年人为160/119，1.34倍。与去年发表在Nature的BioNTech在德国进行的BNT162b1 临床试验比较要差些，当时他们使用30微克注射第29天后的比例为308/94=3.27倍。我只取了一位中间位置的受试者的数据，还有处于高低两端的样本，两篇论文的设计虽然相似，但是也不完全相同的。
我们现在知道FDA批准的辉瑞疫苗为BNT162b2，为编码整个S蛋白的，BNT162b1仅是编码S蛋白的受体结合区域（RBD) 的。BNT162b2刺激的免疫反应也更为广谱些，在T细胞反应方面，BNT162b2诱导抗S蛋白的RBD, S1和S2区域免疫反应，而BNT162b1则仅诱导抗S1区域的反应。
我们应该为复星点赞, 希望中国其他疫苗也要向复星公司学习，公布详细的临床试验数据。现在BioNTech连自己德国的八千三百人的疫苗都制造不出来，鉴于他们与复星签了一亿剂量的合同，推测合同中存在转让技术的条款，让辉瑞疫苗能够在上海生产。
复星代表了上海人的做事风格，上海人是最重契约精神的中国人。当我在去年的博文中称复星仅为买办时，他们专门派两位高管与我联系，没有半点指责，而是向我详细解释。他们告诉我复星研发部门同事跟读我的博文，并且说研发总裁也希望向我解释。我在知道情况后，在没有读到现在发表的详细资料前，相信了他们所说的两点：第一，复星参与做过动物实验，第二，复星正在组织做中国人的临床试验。
复星总裁在mRNA疫苗的拍板展现了相当的领导决策能力，也使辉瑞失掉了大中华市场，这个协议据说比德国与辉瑞的协议还早，还有可能包括台湾。不仅八千万美元花得很值，回溯性说明复星领导层具有相当的前瞻性眼光。
这是我向朋友的解释：“我开始觉得复星只是一个营销商，他们向我解释后，我明白了些来笼去脉。所以这样表述，对于通俗易懂博文来说还是准确与正面的，希望他们为中国老百姓带来好疫苗：“根据我知道的内部消息，具体情节是BioNTech总裁去波士顿与辉瑞谈判时，复星高管也与他混了一餐饭，然后花巨资买断了BioNTech在大中华圈的经营权。复星公司参与了德国公司疫苗的部分动物实验，也帮助了部分临床试验，还冠上了吸引人的中文商品名”。上海人做事风格还是中国最接近西方的，消息也灵。具体复星与BioNtech怎么联系上的属于商业机密，但是有点是肯定的，他们的首次接触地点不是上海或BioNtech所在地德国美茵兹（Mainz), 而是在美国，其他的大家就自由想象吧。[偷笑][呲牙]”
这里“混了一餐饭”是一个形象的比喻，还是说得过去的。有些网友称我这样说不妥，那是因为他们想太多了。如果这个调侃都不能写，我干脆不要写文章了，这里描述的两个盒饭的经历与我说的相似。
我的几十年的老朋友和复旦校友这样在群里向我解释：“复星集团三位创始人是郭广昌，梁信军，汪群斌，三位都是浙江人，郭广昌是当时校团委书记，梁信军是87级遗传学班任生科院团委书记，汪群斌是87级遗传班，任班级团支书。92年我出国时去和梁汪两位师兄告别，他俩开玩笑，浦东马上搞资本主义了，你还去资本主义国家干什么。 在92年，他们就能预见到这点，不得不说他们的前瞻性有他们所接触的人和圈子有关，同时和他们敏锐的观察力有关。所以今后，俺得多和你多交流”
果然是复旦人，我问他这复字含义是否相同？他回答：“复旦之星，之前是广信咨询“。原来真是复旦人创办的，我对他说：“你不向党团靠拢，但是对别人的书记这闲职记得这么清楚，几十年了，应该当时还是向往过？当时流行的是入D就像是块肥肉，自己不想吃，但是看见别人吃还羡慕，因为肚子里缺油水”。他继续补充：“所以当时复星没上海人什么事，都是浙系。
因为我是梁信军把我忽悠进遗传班的，所以大学时，我和他们一直很熟。高中时去复旦参观，遇上了他给介绍，他说在复旦，生科院的其他专业一概叫做生物，遗传班叫生工系，当别人问你读生物的？一定得纠正别人，不是，是读生工的。被他这么一说，我就毫不犹豫地报了生工。至于党团问题么，不便讨论”。
在我们那个年代复旦遗传是遨视中国任何大学的，有摩尔根的学生谈家祯在，令人向往的地方。武大则不同，有米丘林学派重量级人物汪向明，他有武大才子之说，只是走了邪路，他不相信基因学说，认为环境决定性状。从耶鲁正教授海归的复旦人许田也是复星顾问，希望复星有出息。
在群里的辉瑞科学家这样陈述：“疫苗这样的产品不像抗体类药物治疗癌症病人，它是主要是为了保护健康人群，工艺流程复杂多了，里面的艰辛，只有研发的人员心里明白”；
辉瑞科学家同时问我：“复星透露过在哪里设生产基地吗？如何增加产能？如果这是原液分装的话，是无法实现真正跨越式发展的. “...复星未来将参与mRNA疫苗的生产。根据与BioNTech的协议，复星医药获得的市场，除了中国大陆，还有港澳台地区。 为保障中国市场mRNA新冠疫苗供应，在经监管机构批准的前提下，双方同意根据市场需求情况，按成品进口、大包装制剂进口于中国大陆分装、中国大陆本地化生产等阶段分步推进中国销售供货。”
我不能回答他的问题，既然他问到，我只好透露复星高层在去年12月向我的解释：
“需要进一步澄清和解释的
1. 复星医药和BioNtech的合作关系
复星新冠疫苗是复星医药与德国BioNTech、美国辉瑞联合创新的结果，其中凝聚了中国智慧和复星贡献， 2020年3月份复星医药和BioNtech正式签署合作协议，获得其mRNA技术平台研发的针对新型冠状病毒的全部候选疫苗在大中华区的临床开发及商业化权益。辉瑞获得除大中华区之外的全球其他市场的合作开发及商业化权益。复星和辉瑞与BioNTech合作的性质是一样的，只是区域不同。
2. 复星医药对疫苗研发的早期贡献
2020年4月，复星医药和医学科学院动研所合作，对BioNTech三个技术平台6个候选疫苗做了小鼠攻毒试验，并及时与合作方分享了试验结果。正是基于复星攻毒试验结果和早期人体免疫原性试验，BioNtech才快速筛选和确定了BNT162b2进入国际三期试验。中国的BNT162b1一期试验（03研究）和BNT162b2（06研究）中国桥接临床研究是BioNtech新冠疫苗全球研发的六个人体临床研究的重要组成部分。
3. 复星医药为疫苗上市和未来更多治疗领域的贡献
mRNA作为一个划时代的创新技术，尚无任何产品在任何一个国家上市。复星医药的临床、注册、药理、数据统计、药物警戒、生产转移、质量检验、冷链物流等专业人员近一年的时间，每天都有多个专业会议和德方沟通交流探讨技术问题，为mRNA的全球攻坚研发贡献中国技术经验和智慧。BioNtech 还没有上市产品，除核心生产技术自己控制外，分装生产和检验都是委托国外CMO在产品上市尤其是大中国地区，复星提供本地区上市经验和生产转移经验，积极为进口分装和全面转移做准备。”
复星那么早帮助BioNTech进行动物实验，很有可能也为辉瑞的临床试验铺了一些路，所以复星对辉瑞疫苗成为品牌也有贡献。
我的感受是上海人做事很地道，与中国其他地方很是不同，特别欣赏这种把事情说清楚的方式，虽然我是湖北土匪出身。
Nature Medicine文章只是一期临床的结果，复星医药也在去年11 月开始了BNT162b2在中国的二期临床试验。但是三期临床似乎还沒消息，而复必泰已经在香港等地广泛接种了。如果是这样，就不是太好了。
我题目是希望“复旦之星“开始闪耀，意思是在世界范围内拥有品牌效应。当我看到复星疫苗从德国运抵香港后写下这些文字，我以此激励复星：“天朝人也应该有点野心，哪天能够载着诸如mRNA疫苗这样原创性的商品从上海直飞德国法兰克福？当然这需要宽松的环境，因为科学家的创造力来源于自由之思想”。
在复星故事告一段落后，我想分享一个新闻。
美国昨天进入抗击新冠的一个里程碑，因为疫苗的高度有效性和美国令人吃惊的疫苗接种组织能力，圣路易斯华大校友和CDC主任昨天宣布，完成疫苗注射的美国居民在户外溜狗或街上行走，可以不戴口罩。但是彻底揭掉口罩还需要些时间，现在户外活动如果是在集会或运动场合仍然需要口罩。CDC前段时间宣布，完全疫苗接种的人士可以小范围在室内集会。美国以自己独有的方式，通过先进的科技正走在征服瘟疫的路上，美国也因此付出了沉重的代价。
我今天仍然希望到我家修房的白人工人打疫苗，这位在爱荷华农场长大的白人在跟我接触两天后，最终听了我的劝说，会去接种疫苗。劝不愿打疫苗的美国人打疫苗不容易，我需要换不同角度重复说：“As medical professionals, we all got the shots when the vaccines were available in December and believe protected by the vaccination. Risk is weight small compared to the Covid that would make your life on the line.”。写于2021年04月28日。
周末上班时遇到一位正在关闭实验室的朋友，随便聊了聊。美国的科研体系就是这样，实验室开张时风光无限，但一旦关门，也往往是悄无声息地关掉。在这个开与关的过程中，几百万美元的投入可能消耗掉。这就是美国体制的残酷之处，任何人都要面对激烈竞争与优胜劣汰。
但这种残酷也带来巨大的好处，那就是美国科学的弹性度高。永远会有聪明与干劲十足的年轻人不断涌现，给美国的科研注入活力。美国之所以能在短时间内涌出多支团队参与抗疫，从mRNA疫苗、重组蛋白疫苗到腺病毒疫苗，在极短的时间内取得世界上最好的结果，就是因为这种自由的体制，灵活而富有创新。这使得美国生产出用不完的疫苗，华大科学家研发的腺病毒疫苗只有在印度上市。
美国的实力是以小团队为单位的高效创新体系，以及美国科研文化中那种永不枯竭的前沿探索精神，即二战期间美国总统科学顾问布什所使用的Endless Frontiers。在这场疫情中，这一点已经得到了非常清晰的展现。
中国最大的短板，仍然是政治体制。缺乏自由会导致再好的想法也可能被封杀，真正具有原创性的科学家难以成长，这正是国与国之间差距最核心的部分。另外来自国民性与文化，从我最近写的一篇关于达尔文进化论的文章也能看出端倪。因为它的阅读量明显偏低，文学城里凡是谈科学的文章阅读量都不高。中国人总体上对自然现象的兴趣有限，反而对勾心斗角与网络骂战更为着迷。一个缺乏对自然本身兴趣的社会，很难在重大自然科学领域产生原创性的突破。
《中国错过mRNA疫苗是因为观念和体制落后》
对于那些现在还犹豫是打还是不打新冠疫苗的朋友，可以看这张照片。在120年前，英国人已经在天花上给出了答案。左侧患者没有打疫苗感染天花，右侧小伙子因为疫苗在天花流行时则免于疾病的痛苦, 从他的眼神中我们还能感受到他的惊恐。这就是我所说的疫苗是堪比没有产生耐药性的抗生素的神奇药物，也是为什么我们这些专业人士在第一时间就打疫苗的原因。
关于人类最早期的疫苗应用，史料表明中国人比18世纪的英国人Edward Jenner至少早几百年，如果不是上千年。中国人在10世纪就有天花的接种实践，这也是为什么大家将疫苗的发明归于中国的原因。但是疫苗成为常规的医学预防手段则得益于伟大的法国微生物学家巴斯德的努力，巴斯德先后做过灭活疫苗和减毒疫苗，自己探索出疫苗制备与应用的规范。他也试图从理论的角度解释疫苗的作用，虽然现在看来那些理论大多数都是错误的。巴斯德和德国科学家科赫为微生物之父无疑，有人将巴斯德也列为免疫学之父，这个很难说服免疫学家，因为德国人Paul Ehrlich和在法国成名的俄罗斯人Elie Metchnikoff对建立免疫学的学科体系的贡献更大。
我们没有必要为中国现今最低级的新冠灭活疫苗辩护，那Ad5就更不用说，听说如果使用将军的名字就有牢狱之灾的可能性，现在事态可以这么严重。今天听华大教授Ali Ellebedy的报告，中国灭活疫苗刺激产生的抗体是世界上最差的。Ellebedy的各疫苗刺激产生抗体的图是从左下角最差到右上角最好，右上角是辉瑞和Moderna, 左下角是国药。我推测如果美国做灭活疫苗，也不会这么差。
同济在美国的临床试验专家这样说：“科学技术这样的东西喊口号吹是不行的。老美一方面是创新。另一方面是长期的技术积累。特别是临床研究方面。数据收集整理系统比较经起考验。国药，科兴的数据如果按FDA或者欧盟的标准，我无法想象”
根据彭博社的报道，中国在疫情开始时是想做mRNA疫苗的，中国公司曾经与宾大教授Drew Weissman联系过。当时只有中国有疫情，Weissman很激动并且表示愿意帮助。但是中国方面自己后来放弃了，没有与Weissman继续联系。客观现实是中国错过了良机，如果合作那局面将会完全不同，希望现在的中国大陆人民不是裸奔，因为他们即使打了疫苗也是弱的保护状态。这也说明中国人固守陈旧的观念，与美国人敢于拓荒的精神形成了鲜明的对照。
在我们连听都沒听过mRNA疫苗的时候，美国人就敢上马。当时我们圣路易华大教授Michael Kinch都说美国这样将鸡蛋放一个篮子里很危险。为此其他华大教授还在去年中旬问我，这是我当时对他的回答：“灭活疫苗易于反掌，没有必要开发。可以看下面的表格，综合比较Ad5腺病毒疫苗与其他疫苗的表现，Ad5中和抗体的滴度远低于灭活疫苗，这是可以理解的，因为灭活全病毒做成的疫苗免疫原性强，但是要命的是Ad5疫苗使9%的接种人群产生严重的副作用。而美国Moderna的mRNA疫苗刺激的中和抗体比腺病毒疫苗高至少十倍以上，不良反应还低。在这种情况下，还不引起警惕而只顾接受记者采访？”。
美国人像他们的飘洋过海的祖先，永远面对着无尽的科学前沿。这就是我喜欢美国的地方，美国人的直率、友善和冒险精神确实令人佩服。
中国人不但不思进取，在排天倒海的证据面前，现在都有人在为灭活疫苗辨护或洗地。政府更是不惜动用国家机器来圆场，甚至以说慌的方式，这更说明问题。与中国人辩论问题十分困难，因为循环辩论深入到了中国人的骨髓里面，不像西方人面对事实他们是会回头的。
虽然有人透露，在脂质纳米包埋技术上中国开始可能存在一些挑战，但是现在从云南基地上马mRNA疫苗看，这个问题似乎已经解决了。我们希望如此，有人透露云南基地是成套地引进设备和技术，也有从美国海归的学者将技术带回了国。
中国错过mRNA疫苗首先是观念的落后，我不认为完全是技术不如人。因为当时国内已经拥有数位海归在上海附近做mRNA的癌症疫苗，但是他们即使对新冠mRNA疫苗感兴趣也沒有得到支持。
更为严重的问题是中国科研体制的腐败，特别是中国的院士制度，真是到了必须改革的时候了。中国院士制度是学美国的，以宋平为主倡导的，但是美国好的东西一旦落地中国就水土不服，弄成了一个集钱、权和学术于一体的畸形体制。
中国在疫苗议题上的两个院士，水准都不敢恭维。Ad5疫苗能够获得大力支持，完全是权力在中间所起的作用。我就不信国内没有行家懂点基本的知识，那疫苗是基本上不会有用的，除非免疫学教科书重写。78%的中国人拥有抗Ad5血清型腺病毒的抗体，这个发现还是中国人自己做出来的，他们敢说话质疑Ad5疫苗的有效性吗？没有人能说，说了沒饭吃，现在可以因为对共和国英雄不尊而关你监狱。另外，从乔治高在数次采访中对mRNA疫苗的误判和对免疫学知识的缺陷，什么少量多次或混和注射，说明中国的科研体制应该改革。
中国不能再允许学术水平欠佳的院士们垄断资源，任何院士应该就是一个教授或研究员。院士应该仅是一种荣誉而己，你的水平永远以你最近的学术贡献来评价，曾经誉满全球的阿肯森教授也必须面对这个现实。
这次从对mRNA疫苗的态度也说明，学术研究应该分散，特别应该加重对很小的研究组的支持。我们研究科学史的人都知道，很多改变世界的科学发现都是几个人开创的，Kati Kariko和Drew Weissman的Immunity文章只有4位作者，很有可能就是Kati Kariko一个人做出的绝大部份实验，希望华裔共同作者Houping Ni能够回忆当年的突破。在这次新冠疫苗贡献巨大的两个小公司BioNtech和Moderna，以前毫无名气，Kariko 加入时BioNtech连个网站都没有。这个事实更能说明问题，当95%保护率出来时，美国记者问辉瑞总裁BioNtech怎么发音？
美国现在己经达到37%的人接种了第一针，美国人动员起来是很能做成事的，团队精神特别强。拜登在疫苗组织与分布上展示出了惊人的能力，必须点赞，川普注入大量资金也功劳很大。看看美国建筑工地就知道美国人做事特别敬业和有效率。美国也会达到英国的惊人感染曲线的，美国首先拥有充足的世界最好的疫苗，现在全社会齐心打疫苗，相信科学的美国民众越来越多，关键是信息是公开的。
中国将在未来10周批准德国BioNtech疫苗，中国老百姓打上优质疫苗的日子已经不远了。因为临床试验、FDA批准和大规模产能都是辉瑞主导的，品牌是辉瑞而不是德国公司，所以我们还是习惯性称之为辉瑞疫苗。
根据我知道的内部消息，具体情节是BioNTech总裁去波士顿与辉瑞谈判时，复星高管也与他混了一餐饭，然后花巨资买断了BioNTech在大中华圈的经营权。复星公司参与了德国公司疫苗的部分动物实验，也帮助了部分临床试验，还冠上了吸引人的中文商品名。
现在不知道疫苗是德国制造还是上海制造，但是不管怎样，其效果之高，应该是首选。以促进和支持中国制造为目的，更是应该在疫苗上宏扬爱国热情，我们建议中国厅局级以上的官员，尤其是小粉红们，打国药100%有效的疫苗，让老百姓打有效率稍低点的辉瑞疫苗。写于2021年04月18日。
Katie Karikó 在美国从未拥有过独立的实验室，但她始终坚持自己的 mRNA 研究方向，从未动摇。真正救她的是位美国感染科医生科学家，进入Drew Weissman的实验室使她可以继续研究。我们隔壁的实验室刚关门了，也是位欧洲裔科学家。这就是美国科研环境的真实面貌：机会巨大，但是竞争也同样残酷。
然而这并不意味着移民科学家在美国不能成功。Karikó本身就是最好的例子, 她最终取得了巨大的成就，也从另一个角度说明美国对外国学者仍然提供了非常多的机会。移民科学家能否在美国成功，最终还是取决于个人能否抓住这些机会，以及与谁合作。
《新冠暴露出世界对原创性科学家太不公平》
最近NYT发表了关于美籍匈牙利科学家Kati Kariko故事的文章，《纽约时报》仍然是美国新闻的标杆，几十年读下来，我仍然发现没有人能超过他们，写此文章的Gina Kolata为美国最为优秀的科学记者之一。
儿子问我以前是否知道她，我说不知道。我是跟踪所有免疫学进展的人，几乎从来没有漏过华大这世界免疫学重镇的全校专业报告，但是在去年初之前，我从来没有听到过任何关于mRNA疫苗的东西，甚至Bob Schreiber都没有讲过癌症mRNA疫苗，他在Nature发表过数篇论文和著名理论。我告诉儿子，她的人生故事就是外国人在美国成就科学人生的故事，与你父母很像。外国人在美国很不容易，Kati Kariko永远沒有在Penn拿到正教授，其实永远没有独立过，现在诺贝尔委员会将会考虑授予她诺贝尔奖，她拯救了世界。
我将我这方面的几篇博文给儿子看，这小子还真翻成了英文读，然后质问我：“你为什么那么在意谁是犹太人？”，我说：“老爸是犹太教授训练出来的，文章里面我也提到匈牙利裔和土尔其后裔啊[呲牙][偷笑]”。
以她在新冠控制上的伟大贡献，任何有良知的人们读到Gina的这些文字，没有人不会动容的：“But for many years her career at the University of Pennsylvania was fragile. She migrated from lab to lab, relying on one senior scientist after another to take her in. She never made more than $60,000 a year.”。
我的华大MD和斯坦福本科的老爸说：“$60K a year? 这个世界对不住她”。虽然她现在是BioNtech的SVP, 年薪以百万计算，但是她最需要钱的时候没有钱。
我很难动员那些极富才华的年轻人投身科学事业的原因就是这些，这个待遇比圣路易斯华大都要差。读完NYT的文章，我发现作为PhD的她在宾大至少三位医生科学家的实验室工作，从心脏科、神经外科最后到感染科医生，但是她始终顽强地没有改变自己的mRNA研究方向。这是十分难得的现象，说明二点，她的科学素养确实超群，另外就是美国医生科学家懂得分享功劳。
Kati Kariko经营公寓管理的丈夫说，以她在实验室贡献的日日夜夜去计算，Kati相当于每小时挣一美元的工资。社会对从事原创性研究的科学家太不公平了，他们很多人在低薪的条件下勤奋工作，虽然是自己心甘情愿的，但是也应该令那些麦律师的同行和华尔街的数钱人汗颜。没有科学家的贡献，我们会大批人死于新冠。他们的努力使英国现在都快实现群体免疫，真是激动人心的时刻。
我以前写过关于Kati Kariko的文章，可见此文后面的附录，今天从不同角度再聊这个议题。Kati Kariko拥有很多身份：mRNA疫苗原理的发明人、美国移民科学家和奥运会美国金牌选手的母亲，我们今天重点谈她的学术职称。
我以前告诉德国或瑞士校友，别忘了mRNA疫苗的原理是在美国发明的，而Kati Kariko就是开创人之一。因为这位校友总是有意与无意弄混事实，居然因为Moderna的总裁是法国人就说Moderna是法国公司，我必须告诉她Moderna是哈佛和MIT的四位教授创办的。虽然Katalin Kariko已经是德国BioNtech的资深副总裁（SVP), 但是她到现在为止，还只是一位UPenn（宾大）的兼职副教授。
这个兼职是与她以前在宾大的正式职位对等的，也就是说在离开宾大去工业界之前，她就是一个副教授。我前不久还告诉英伦校友，美国没有什么在职博士之说，美国也不会因为你去公司赚了大钱，而给你一个正教授，虽然BioNtech确实给宾大教授Weissman的实验室大量的研究经费。
从Katalin Kariko发表的文章看，我猜测她还不是完全独立的职位。她因为研究资助断裂，甚至差点被宾大扫地出门，Weissman教授救了她。她很有可能是半独立的Weissman实验室的成员，Weissman给她相当的自由度。在那篇奠基性的2005年的Immunity论文中，她是第一作者兼通讯作者，Weissman为最后但不是通讯作者, 作为背景知识Weissman是托尼在NIH的博士后。如果这次的疫情靠辉瑞和Moderna的mRNA疫苗成功控制，Kariko, Weissman和中国的石正丽与张永振将会是诺贝尔医学奖的强有力竞争者。现在看来美国控制新冠疫情的曙光在望，因为以前纽约的反弹最近几天开始走下坡路了。
我又去重读了BioNtech总裁Ugur Sahin的Nature文章，那些给我们打的mRNA疫苗中的mRNA是从DNA转录而来的。很普通的体外转录实验，一般实验室都可以做。他们做转录所加的核苷酸不是UTP, 而是从Thermo Fisher Scientific买的甲基化了的核苷酸m1WTP。令人吃惊的是，mRNA进去后蛋白表达量还奇高。蛋白量多，构象又好，当然更容易刺激机体产生抗体。
德国公司和美国Moderna制备mRNA疫苗沿用的就是Katalin Kariko的这个关键创新，不是很多人都能想得到的。正是这个聪明的步骤使mRNA避免了免疫排斥，她们通过TLR或DC活化指标检测到的，这些修饰不影响mRNA在体内翻译蛋白质。这项工作正是Kariko和Weissman开创的，她们的那篇Immunity文篇文章奠定了mRNA疫苗的基础。这里差别不是一般的大，想想我们也发表过Immunity论文。
我们来看看宾大校方报纸是如何报道Katalin Kariko和Drew Weissman参加疫苗注射活动的：
“Drew Weissman, MD, PhD, a professor of Infectious Diseases in Penn’s Perelman School of Medicine, and Katalin Karikó, PhD, an adjunct associate professor at Penn and a senior vice president at BioNTech, together discovered that exchanging one of the four building blocks of messenger ribonucleic acid (mRNA) molecules could greatly increase its therapeutic potential. They shared their perspectives as longtime researchers in the field who are comfortable taking the vaccines themselves, and called on the public to trust the decades of scientific research that has led to these important vaccines now being deployed in the global fight against the virus, encouraging others to get vaccinated when it becomes available to them.“
大意：“宾大Perelman医学院传染病学教授Drew Weissman医生和宾大兼职副教授和BioNTech资深副总裁Katalin Karikó博士一起发现，置换组成信使核糖核酸（mRNA）的四个核苷酸中的一个可以大大提高其治疗潜力。作为长期从事该领域研究的科学家，他们分享了自己对疫苗的观点。他们很愿意自己接种新冠疫苗，并且呼吁公众相信耗时数十年的科学研究所产生的疫苗。这些重要的疫苗现在已经应用到全球抗击新冠病毒的斗争中，他们鼓励大家在疫苗上市时尽量接种疫苗”。
这是2020年10月23日的新闻，就是Katalin Kariko现在拥有的学术头衔。一位做出了诺贝尔级别贡献的杰出科学家，现在还只是一所美国常春藤联盟的副教授。
出于好奇，我问了曾经在宾大受训过的同济校友，这是我们的对话：
我的问题：“Katalin以前在Drew’s lab还是自己有lab?”
校友回答：“她被demoted之前是tenure-track的AP，有自己lab，demoted后很大程度上要靠weissman的funding。目光短浅的是penn，他们的文章发表之后还是没有reinstate她的tenure track，她这才愤而去industry的。现在反而没脸没皮的说她是adjunct professor[捂脸]”
我的回答：“我想也是这样，Weissman相当nice。现在还只是adjunct associate professor, 这个模式跟华大一样，沒钱就要走人的，美国就是这么残酷”。
美国素以学术职位晋升慢而著称，我前段时间看见耶鲁合作者的简历，他毕业于哈佛本科和霍普金斯医学院的MD/PhD，快50岁的人了，还是耶鲁的副教授。
我确实以是圣路易斯华盛顿大学的Associate Professor为骄傲，更以在人杰地灵的地方拥有独立办公室自豪。这对于那些在美国普通大学的朋友恐怕很难理解，我们是不会羡慕他们宽敞的办公室。
其实只有拥有普通美国大学和华大这种顶级学府共同经历的人才有发言权，我曾经遇见过在美国州立大学得博士到华大做博后的朋友，他告诉我这两所学校是天壤之别，这种体会只需你坐在各自学校的报告厅就知道了。这就是我不愿意离开华大的原因，拥有过外面的几次很好的机会，但是我每次都选择留在华大，现在回想当年的决定非常正确。离开华大是非常困难的事情，因为这里太吸引人了。
利根川进得到诺贝尔奖之后，面对日本媒体采访问及他为什么不愿意离开MIT。他说世界上没有任何一个地方，像MIT这样每天都有激动人心的科学发现，而他始终需要这些刺激才能到老都活得精彩。
作为中国唯一经过相对严格临床试验的疫苗，科兴疫苗只有50%的保护率。其他中国疫苗都拒绝公布这样详细的数据，只给出一个保护率的数据，我们直接的猜测是低于科兴的保护率。中国战狼应该清醒地认识到，以面对紧急科学挑战的能力评价，95%对50%的差距并没有完全体现出中美之间的巨大差距。如果考虑社会科学和人文的层面，中国大陆仍然需要相当的启蒙，才能实现我在十几年前所期望的平视美国和欧洲。写于2021年04月14日。
中国疾控中心主任乔治高曾在一次会议上公开承认，中国灭活疫苗的保护率不高。乔治高并不高明，他随后又像往常一样继续兜售他的序贯免疫（Sequential immunization）接种策略，即在不同阶段注射不同品牌的疫苗。这种做法在中国相当普遍，但我当时就怀疑这种策略是否真的理想。美国人的做法是，针对同种病毒坚持打同一品牌的疫苗。
从免疫学原理来看，序贯免疫可能带来一定的广谱保护，但潜在缺陷同样明显。首先，多种疫苗在短时间内叠加接种，会使免疫系统过度活化。这种无法精确调控的过度激活，可能诱发自身免疫疾病或过敏反应等一系列问题。其次，更关键的风险在于序贯免疫可能诱导非特异性抗体，使中和抗体的有效性反而下降，从而在一定程度上触发抗体依赖性增强效应（ADE）。这种现象在登革热等病毒感染中已被充分观察到，为免疫学上真实存在的隐忧。
此外，还涉及一个重要概念——“原始抗原罪”（Original Antigenic Sin, OAS）。当体内被连续暴露于不同抗原时，免疫系统往往更倾向于对最初的抗原反应，而对后续变异株的应答显著减弱。这意味着序贯免疫在理论上可能对新变种的保护力不足。
将中国疾控中心主任乔治高与美国在疫苗策略上具有领导性地位的美国两院院士福奇医生相比较，两国在科学论证、数据透明度和免疫策略的专业深度上的差距，可谓一目了然。
《高福终于承认中国疫苗的保护率低》
今晨当我看到中国疾控中心主任高福亲口承认中国疫苗不行后，写下这段留言：“这帮家伙终于在海外压力下改口了，承认自己疫苗不行，以前是神吹，代价是让我牺牲一个公众号，也值得。乔治高现在的策略也是乱投医，中国老百姓够喝几壶的，兽医把关，惨啊[Sob][Sob]”
高福的英文正规学名叫George Gao, 我们简称乔治高。
乔治高所说的序贯接种，叫Sequential immunization, 应该不适合新冠病毒，更不适应中国的现状。
序贯接种的原理就是分开打不同的疫苗，先打牛津后，再打辉瑞，希望给人们曝露不同或更广谱的抗原。英国当时因为疫苗有限曾经想做临床试验，但是我们现在没有看见过具体的结果，可能是因为现在疫苗的产能上来后放弃了。对于那些血清型比较复杂的病毒，像登革热病毒，序贯接种或许是一种考虑；对于中和抗原变异很快的艾滋病毒也有尝试。即使这样，因为登革热重复感染容易产生ADE, 所以混和注射也有风险。
但是针对中和抗原很明确的新冠病毒，所谓序贯接种应该不适应。对于新冠病毒感染，至今没有发现ACE2之外的病毒辅助受体，S蛋白也只有一个并且变异率相对不高。只有一个受体和一个相对稳定的中和抗原，考虑到疫苗制备工艺的不同，所以美国至今反对混和着打不同的疫苗。
在免疫学上有个术语叫priming，为机体对有效免疫反应的铺路或预温，也就是调动免疫系统。这个过程是通过佐剂来完成的，而补体C3d作为自然佐剂能够降低抗原的剂量。佐剂的作用主要是刺激抗原呈递细胞，与混和注射是两码事。
乔治高玩弄这个序贯接种的概念是不恰当的，对现今的中国甚至是危险的。中国现在手里只有灭活疫苗和Ad5疫苗，Ad5疫苗因为78%的中国老百姓存在预存抗体，基本上不会有作用。按照乔治高的优化组合接种不同疫苗的策略，就是给人打不同的灭活疫苗，今天科兴，一个月后国药，这会增加ADE的机会，他完全是在胡来。乔治高不仅不懂免疫学，他甚至连自己武器库有什么弹药都不清楚，就指挥着对亿万群众的免疫计划。
我们不知道乔治高是否学过免疫学，学了恐怕也不及格，他肯定不具备指挥中国疾控的专业背景。
乔治高本人就开始做了mRNA疫苗，但是只在老鼠身上很好，离临床应用还远。但是他在演讲中称mRNA为“无限遐想”，这是纯粹为了迎合中国黑美国疫苗热潮的言论。
乔治高亲口说出中国疫苗效应低的言论引起海内外的巨大反响，美国Yahoo新闻也报道了，他也称中国正在采取措施使用接种不同疫苗的做法。但是当乔治高面对中国大牌媒体时则改口，称自己没有说过中国疫苗不行的话，他这些相互矛盾的话应该是说给不同的人听的。
乔治高在中国疫情初期可能存在重大的失误，在这种情况下他还能在位，说明他暗熟中国官场，而以此付出代价的是全世界的老百姓，我们都跟着他遭殃。写于2021年04月11日。
在辉瑞疫苗通过 FDA 认证并在美国社区全面推广之际，我写了一篇题为《辉瑞疫苗是否经受住了历史性的考验》的文章。到了 2021 年四月，我已经能够第一次回到华大医学院的餐厅堂食，这本身就是社会逐步恢复常态的重要迹象。与此同时，以色列、美国和英国的感染病都出现了断崖式的下降。基于这些临床和流行病学数据，我们可以相当肯定地说，辉瑞疫苗确实经受住了历史的考验。
《辉瑞疫苗经受住了历史的考验》
新冠袭击美国一年之后，这是我的第一次, 在圣路易斯华大的Barnes-Jewish医院的Cafeteria用餐，新冠疫苗终于给我们带来了一定程度的正常生活。回想当年，这里是我首次接触美国食物的地方，除了乘飞机前在北京与同学吃过一次肯德基。我刚抵美国的时候，每周的食物消费是10美元左右，当时吃一次Cafeteria都是很奢侈的事情。
从去年的年底开始，我就经常说敖过这个寒冬，疫苗将伴随我们迎接明年的春暖花开。虽然在4月中旬的现在，圣市下起了雪，倒春寒来临，但是这挡不住古董社区家家户户前庭和后院盛开的鲜花，这似乎告示我们病毒大规模重返的机会不大。CWE城区的餐馆、理发店和健身房均开放了，美国的新增病例处于一个可控制的范围，这些都是得益于优质疫苗的效力。
在辉瑞疫苗的三期临床结果出来时，我们都相当兴奋，它让我们在黑暗隧道里看到了一线曙光。虽然辉瑞的临床试验专家在43000参试人群中证实辉瑞疫苗拥有95%的有效率，但是那毕竟只有170人感染新冠，其中162发生在安慰剂组，8例发生在疫苗组。我们当时对它在亿万人群的现场实践仍然持观望的态度，所以我在辉瑞疫苗的FDA听证会完后，写下了题为
《辉瑞mRNA疫苗能否经得起历史评判？ 》的文章，当时就是因为心里沒底。
现在分享两个激动人心的消息，以证明辉瑞疫苗确实没有辜负我们的厚望，经受住了历史的考验。
随时给我们提供以色列疫情进展的计量生物学教授Eran Segal最近更新了推特，他宣布以色列在美国疫苗的帮助下已经恢复到新冠之前的生活状态。85%的16岁以上的以色列人已经完成了疫苗接种，也就是实现了最为严格的群体免疫。群体免疫为以色列带来了惊人的效果：自元月中旬的高峰期以来，以色列新增病例、重症和死亡分别下降了98%，93%和87%。他们组最近还在Nature Medicine 发表专业论文，直指疫苗在以色列的实践非常成功，可以说超过了任何人的预期。即使在如此强有力的证据面前，中国都有人写文章黑美国疫苗在以色列的成效。
以色列远离美国本土，不惜用重金锁定和购买美国疫苗；加拿大的安大略省离Moderna的波士顿公司总部近得不能再近了，但是安省最近因为疫情失控，满世界找疫苗，还有可能让总理宣布加拿大进入紧急状态。这一对比，让我们不得不感概两点：犹太人时刻生活在对人身安全的警觉中；犹太商人和政客的厉害。
第二个好消息来自圣路易斯华大校友和CDC主任Walensky，她在今天的国会听证中重述了CDC网站的数据。先说个概念，那就是“突破疫苗防线的感染”，或者所谓的“突破感染”，指完整接种疫苗的人士仍然感染了病毒，可能的原因涉及突变株感染，免疫缺陷或使用了免疫抑制药物的状态。CDC主任说美国现在拥有略少于6000的突破感染病人，占8400万接种人群的0.007%，并且在这6000例突破感染中30%的人没有任何症状，以此可见疫苗的惊人效果，比95%的保护率还要好很多。这里有两个数字：6000和0.007%，耶鲁教育出了滑头总统克林顿，他曾经告诉竞选幕僚，在绝对数和百万比同时出现时，你只选那个对你有利的数字说事。天朝的科学家也学会了这个真实的误导技巧，我就看见天朝免疫学教授拿近6000例突破感染说事。
中国人不视偷书为偷，貌似应该以任何形式鼓励人们去读书。好的文章被人盗版，这个雅美之途很明白，很多文章都被那些没有底线的家伙们偷窃。评价疫苗是否有效，要看人们是否冒险走私它们。胡锡进这次说漏了嘴，曝露出中国现在已经存在走私的辉瑞疫苗，他透露“别人表示能帮我搞到辉瑞的接种”。因为中国现在还没有批准辉瑞疫苗，私人却抢着接种，可能只有权贵阶层才能享受。现在辉瑞疫苗又使我们当年知道的这种局面再现，感谢美国的科学家：
“看见这个调侃的图片，我想起当年的流行语，便在朋友圏写道：“九十年代在美国流行这种说法：一等美女嫁美军，二等美女嫁德军（包括欧洲), 三等美女嫁日军，四等美女嫁伪军，五等美女嫁共军。看来刘欣勉强属于二等美女，嫁了土尔其德军[呲牙][偷笑][偷笑]”
我师兄在八十年代中后期拿到公派留德的通知时，还在耿耿于怀，称留美名额被北京的机构独吞了，欧洲机会留给我们武汉的。当年怒对克林顿的北大女生嫁美国人，使馆被炸后学生们白天游行，晚上准备托福和GRE，所以当年一等美女嫁美军是千真万确的。现在则不见得，我今年的学生拒绝Boston College选择伦敦的King’s College。”
美国、英国和以色列的疫情稳定了，但是全世界的疫情仍然相当凶险，看看印度惊人的每日30万新病例就知道了。巴西每天死亡3000人，墨西哥的死亡人数突破21万人。发达国家中也有加拿大告急，法国陷入似乎无穷尽的封城。德国的新增病例仍在高峰，没有辉瑞在德国本土的帮助，那BioNtech小公司的产能连自己只有八千三百万人口的国家都不能满足。
为此美国国务院向美国公民发出警告，应该尽可能呆在家里，因为全球超过80%的国家仍然处于新冠的危险中。
轻松时刻：
两儿子分别读了华大MD和斯坦福本科的朋友这样对我说：
“我在汉堡的同学转了这个帖子在我的班群里。你看，你的文章是如何传遍globe的 …… do you know what is its R0 parameter of your posting now?”
我这样回答：“R0 应该超过了新冠，还是要谦虚点，我文章的传播指数赶不上麻疹。[偷笑]”
他那华大MD的儿子医生刚出炉没几年，就比他这位资深计算机专家的老爸挣得多，还有什么不感谢我们华大的？写于2021年04月21日。
