雅美之途
教育，人文，社会
在我们的极力呼吁下，在中国最与西方接轨的城市上海，终于可能打开一个缺口，那就是中国或许会从上海开始进口国外先进的mRNA疫苗。
为此努力呼吁的国际知名免疫学家和耶鲁前教授傅新元在群里说：“各方呼吁 终于有结果了？希望如此。明天晚上还有一个较全面的 interview 文章出来[Worship][ThumbsUp] 讷于言 在此生命攸关的issue 不可行 [Facepalm]。大势所趋 也期望决策机构 从善如流 ”。
我在上班路上必须在森林公园停留后在群里赞扬老傅：“老傳正在做一件很有意义和拥有担当的事情，我们支持你，谢谢????”。
老傅曾经在群里寻找过在纽约因新冠去世的哥哥，所以新冠对他来说有切身之痛。他不希望这种事情也发生在中国大陆，我们为中国仍然存在拥有良知的科学家而高兴。
中国现在需要做的是我在前文中呼吁的两点：
“现在中国需要采取的最及时的措施是这么两点：
首先是及时批准复必泰疫苗，早应该批准了，仅凭辉瑞被FDA批准并且被亿万民众安全应用就应该被批准，况且辉瑞在报批FDA时还用过复星在中国的动物实验数据。
第二个需要做的事就是努力攻关解决复星疫苗工业化的产能问题，既能大规模生产又必须保证质量。现在据“又一个黎明复旦”的知情人透露，复星没有在中国生产，也就是说他们供应台湾和香港的数以万计的疫苗是在德国生产的”。
我们知道复星的德国合作方BioNTech的产能不可能满足中国的需求，复星公司也没有在中国大陆生产复必泰疫苗，所以中国还需要与辉瑞和Moderna谈判进口事宜，强生和牛津的腺病毒疫苗就不用买了。
耶鲁著名免疫学家Akiko Iwasaki的研究结果还为中国节约进口疫苗打开了一条通路：那就是先打二针科兴疫苗，然后再追加一针辉瑞加强针。我长期对混打持观望态度，因为找不到免疫学解释，各种疫苗的抗原不同，免疫记忆对同种抗原才最有效。现在耶鲁的结果认为能行，我们就听她们的，其实最原始的这种实践是UConn的华裔教授提出的。
还有一天上海浦东和浦南就会在愚人节解封，但是最新消息称因为疫情加重浦东恐怕不会按原计划解封。希望这个疫苗消息也不是为了愚人的，我们明白批不批复必泰，权力掌握在京城人的手里。
另外一点我想指出来的是，国内科学家广泛引用香港关于科兴疫苗的98%防治重症的结论来为自己的观点背书是错误的，例如浙大王立铭使用它与UCLA流行病学系主任张作风争论。香港的结论仍然是一个有待被证实的东西，至少我是不相信的，现在称科兴与辉瑞拥有相似的保护力是十分危险的。
王立铭甚至反对给上海老人赶快打复必泰加强针，打了加强针抗体在十天内就可以上来，他为什么说对上海太晚了？现在上海封城惨状让我们想起当年的武汉，居然还有人说立即给老年人打加强针不现实，而他却对千万人的荒唐核酸检测无动于衷。从王立铭的判断让我更担心未来浙大学生的质量，浙大至今没有培训出任何美国三大科学院的院士。同济一个医学院都有两位，还有几位已经达到院士级別的美国杰出教授。
中国己经进口了辉瑞的口服抗新冠病毒药，进口疫苗应该是顺理成章的事，那些鼓欢美国mRNA疫苗对老年人副作用大的报道纯粹是不知道自己在说什么。辉瑞疫苗己经被批准给幼儿使用了，它已经成为人类历史上最广泛使用的疫苗，为阻止新冠在美国与欧洲的流行立了大功。
美国疫苗被批准后首先面向的是老年人，资深的阿肯森教授是首批打的，伸出胳膊就打，还打了加强针。这样使他在疫情最疯狂的日子都雷打不动全日制上班，每天穿越医院几乎到处都是病毒的长廊，在我们都躲在家里的时候。
国内很多头面人物为了自身的利益仍然在和浠泥，还在拿什么不知道未来病毒变异是什么而拒绝国外的先进疫苗与经验教训，这是他们死撑封城的“科学基础”。他们还在谈可能出现传播率比奥密克戎亚群更高和毒性比Delta更强的毒株，他们不知道病毒在与人类的搏奕过程中，己经选择了一条降低毒性让自己能够成活的途径。
中国在宣传马克思主义哲学的时代曾经大面积介绍达尔文的进化论，通过山东海洋学院方宗熙的版本，国内现在生物学的所谓人物们应该知道这些，但是他们恐怕在北大清华的讲台上也不知道怎么讲解达尔文。
我不能说传播更广和毒性更强的突变株不可能出现，只是说这种可能很小，即使出现我们身体通过自然感染和疫苗建立的免疫力也会起作用。
现在美国的春天十分迷人，周末我们将会在资深植物学家带领下参观美丽的密苏里植物园，他说在室外不需要戴口罩。他的信心来自美国的新冠闯过重山峻岭之后，现在美国新冠的住院率是疫情以来最低的。支撑这个曲线的基础是CDC认为绝大多数美国人己经拥有了抗体，研究模型预测在16岁以上的美国人群中高达95%已经拥有了中和抗体，在这种情况下美国再次爆发新冠的可能性不高。
中国不闹到自己的最大城市上海封城是不会回头的，希望上海再少发生因为荒唐封城和全民核酸可能导致的次生灾害。
上海是分不同时间段封城，先从3/28-4/1封浦东和浦南，4/1-4/5再封浦西。只能说比武汉封城有进步，武汉是汉口、汉阳和武昌同时封，只给大约十几个小时。如果全封中国的最大城市，实在令吹牛到天上的人沒面子。
这是我在一年多前解释为什么mRNA那么有效的文章，现在仍然有用。中国如果当时有人认真阅读和实施后，香港就不会死那么多的老人。根据我现在阅读的资料表明，中国仍然不给有基础病的老龄人打疫苗，包括我那80多岁的父亲，我也没有办法。
mRNA疫苗优于灭活疫苗的免疫学基础 (2021-01-06 16:53:45)-雅美之途
1995年授予免疫学领域的拉斯卡奖，50%后来得了诺贝尔奖。左边五位是授予免疫学领域，右边Barry Marshall是因幽门螺杆菌获奖。Unanue为右二，Rolf Zinkernagel和Peter Doherty分别为左二和左三。Unanue为了竞争随后的诺贝尔奖，在90年代初以为哈佛病理系主任和诺贝尔奖得主Benacerraf祝寿为由，将这些人全部邀请来St. Louis，但是还是沒有如愿得到诺贝尔奖。
正文
我经常被问及关于灭活疫苗和mRNA疫苗优劣的问题。旅欧的遗传学家同学拒绝打辉瑞疫苗，称只等着打灭活疫苗，我对他说你真是有种。不讲科学，只要信念坚定，其实mRNA疫苗是远优于灭活疫苗的。
现在分享一位在美国行医的同济校友问我的问题：“mRNA 疫苗的确需要长期观察才能建立更好的安全性。但由于对新冠病毒在感染后是否也会整合到人体也不是太清楚。打灭活疫苗不也是将病毒的 DNA 或 mRNA 打到人体了吗？ 为什么说灭活新冠病毒灭活疫苗就安全一些呢？ 不是太明白“
这是我的回答，有点展开。
灭活疫苗中的蛋白质和核酸都具有免疫原性，理论上都能刺激机体产生抗体，但是机体对它们的反应有个免疫支配性的机制，也就是只产生1-2种主要的抗体，对于新冠来说就是产生抗中和抗原的抗体，这是比较幸运的事情。灭活疫苗也会刺激产生非中和性抗原的抗体，这些抗体容易让人担心产生抗体依赖性增强效应（ADE)，使再次感染病毒时病情加重，现在还没有在新冠中看到ADE。任何蛋白、核酸和脂质类抗原要有能力刺激产生抗体，都必须被APC (antigen presenting cells）通过内吞功能进入细胞体内，APCs包括巨噬细胞、树突状细胞或B细胞或其他非免疫细胞。
抗原进入之后会发挥两个重要的功能，一个就是与MHC I结合，然后呈递给CTL (CD8+ T 细胞）使杀伤性T细胞激化去对付入侵或变异的肿瘤细胞，另外一些抗原与MHC II分子结合后呈递给CD4+ T细胞，这类辅助T细胞则能刺激B细胞分化成浆细胞产生抗体，或其他长久记忆性细胞。
这些抗原进去必须与MHC结合才能呈递出去，就是免疫学上著名的MHC限制性机理，发现这个机制的瑞士 (Rolf Zinkernagel )和澳大利亚（Peter Doherty) 科学家因此获得诺贝尔奖。那个实验做得漂亮极了，堪称科学之经典，非常聪明。两个没有固定教授职位的人在澳洲堪培拉相遇，黄金合作期产生海量高质量论文，然后分别回欧洲和来美国发展，Peter Doherty早已经从美国田纳西重返澳洲了。他们当时是做病毒(LCM) 感染的杀伤实验，同一种脑病毒只有感染了与杀伤性T细胞同源的细胞，杀伤性T细胞才发动攻击。如果不同源，杀伤性T细胞就见死不救。这只是个实验现象，后来才发现这里是必须识别那里与病毒抗原结合了MHC分子，所谓知己知彼 百战不殆，免疫系统的知己知彼是通过MHC来完成的。这里存在深刻的哲学内涵，我们首先应该认识清楚我们自己，才能在纷乱的世界中求生存。所以诺贝尔奖必须授Rolf 和Peter Doherty, 是否加入第三位那就看诺贝尔委员会的取舍了。
这里需要提及一点科学的传承，做出mRNA疫苗的德国公司BioNtech总裁Ugur Sahin是Rolf Zinkernagel 的博士后。
但是蛋白质进去后整段是不能与MHC结合的，必须被蛋白酶切成小多肽片段后才能与MHC结合，这是圣路易斯华大教授Emil Unanue的贡献。他们和哈佛的另二位解出MHC结构的人，共五位获得拉斯卡奖，然而诺贝尔奖只给了瑞士和澳洲裔美国科学家。Unanue还是发现抗原提呈功能的人，尤其是开创了巨噬细胞提呈抗原的领域，这些都是诺贝尔奖级别的工作。mRNA疫苗遵循同样的功能，mRNA进入细胞后利用细胞内的蛋白合成核糖体装置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然后与MHC I和MHC II结合，分别刺激细胞杀伤和抗体产生的两个免疫臂膀。
这里有个明显的区别，灭活疫苗里面的蛋白质或核酸没有生物活性，但是保留了抗原性。mRNA疫苗则是利用细胞的合成功能指导合成S蛋白，这不像灭活疫苗里是变性的蛋白，而是有血有肉的折叠得很好的蛋白质，越是接近自然状态的蛋白抗原越能有效刺激免疫系统。这或许能够解释为什么mRNA疫苗能同时有效刺激杀伤T细胞产生和抗体反应的原因，而灭活疫苗可以刺激低效价的抗体，刺激T杀伤的能力则有限。从理论上讲，免疫系统习惯的就是面对鲜活的蛋白质，因为进去的病原体和变异的自身抗原都是拥有生物活性的东西。免疫系统识别和对它们拥有强烈的反应是可以理解的，这些反应理应强过变性了的蛋白或其他抗原。
在人类疫苗的发展史上，巴斯德开始也是应用的减毒株作为疫苗去免疫动物和人的，它们刺激的免疫反应很强。后来他的法国竞争者使用灭活疫苗也有效，他在法国科学院里还放下身段推介对手的成就。这里只能说灭活疫苗也行，肯定没有减毒疫苗有效，但是应用减毒株做疫苗拥有病毒复燃的风险，谁敢接种减毒的新冠病毒？现在美国发明的mRNA疫苗正好同时拥有这么两点：能够像减毒株那样让机体接触到新合成的蛋白，又沒有注射进任何病毒的其他成份，此乃精准医疗也。
mRNA疫苗注射入肌肉后，不是直接去的血液，除非注射时偶然碰到了血管，它们是通过引流的淋巴管道到淋巴结与免疫系统接触的。进去的mRNA小片段，在完成了蛋白质合成后就降解了，半衰期从几小时到24小时不等。现在只发现了新冠病毒的RNA能够逆转录成DNA, 然后整合到人体基因组中，只是一家之说，利用活化了的机体中内存的逆转座子或HIV的逆转录酶。
mRNA疫苗只有一小段核酸片段，我们正常人内即使存在拥有逆转录功能的逆转座子也没有活化，所以mRNA疫苗的mRNA被逆转录的可能性比较低，至于整合入基因组的可能性更低，因为整合酶来自病毒，而mRNA疫苗没有病毒。
我们知道俗称的基因也就是DNA是位于细胞核内的，为了保护这些遗传物质。细胞核与细胞质是有一层细胞核膜隔开的，mRNA在细胞核内被DNA转录合成后，会穿过细胞核去细胞质，借助那里的核小体去翻译成蛋白质。mRNA从细胞核到细胞质是单向的，它一般不能再回到细胞核去，这使整合的难度加大。
现在谈谈疫苗面对的病毒突变，先讨论伦敦新冠突变株的变异比重有多大？伦敦突变株的8个突变点发生在病毒与膜受体结合的S蛋白，考虑到S蛋白为180-200 KDa的巨大蛋白，拥有1273个氨基酸的蛋白发生8个突变，8/1273=0.6%，或许不算什么。但是受体结合区域receptor-binding domain (RBD, 319–541)只有222个氨基酸，8/222=3.6%的突变率当然不容忽视了。D614G比较幸运，突变后没有加重病情，也不会影响疫苗的效果，因为不在受体结合区域。
令人欣慰的是辉瑞疫苗是编码整段S蛋白的，因为RBD不是绝对的。它只是负责与ACE2受体结合后就被一种特异的蛋白酶消化掉了，然后让S蛋白的融合结构曝露，融合功能区域才是负责攻膜的，膜打开后病毒核酸才进去依靠宿主细胞的蛋白质合成系统组装自己。虽然现在新冠可能变异多了些，但是还远没有达到流感和HIV的程度，他们都是RNA病毒，但是新冠病毒的polymerase拥有proofreading activity。BioNtech在疫苗文章发表时，做过十几个点突变，证明疫苗都是有效的。
现在就怕在选择压力增大时，新冠免疫逃逸能力的增强。mRNA疫苗可以根据变异调整序列制成新的疫苗，对于灭活疫苗需要使用新的突变株制备疫苗，不然也不行，他们需要养新病毒。 Ugur Sahin前几天说他们在6周内可以调整序列出新疫苗，但是也需要经过FDA流程，据说流感每年的疫苗也需要半年的时间。
辉瑞/BioNTech疫苗拥有这些让人放心的东西：mRNA治疗的开创人匈牙利裔美国科学家在那里督阵；总裁是诺贝尔奖得主的徒弟；德国素有的超高质量的工匠精神。文章经过Nature而不是政治色彩甚浓的Lancet杂志的严格审稿后发表。就像死要死在同济无怨，打辉瑞/BioNtech疫苗也感染那就只有认命了。
我的旧文转载完毕。
下面转载美国加州吴军教授在群里对浙大王立铭的《知识分子》文章的评论，吴军自己也感染过新冠，为活了过来的人：
“王立铭的观点成事不足，误导他人。
1，关于疫苗接种：王立铭也知道上海的60岁以上人群疫苗接种比例偏低。但是他拒绝的理由是上海每天增加近万例阳性感染者，医疗人手不够，已经精疲力尽。既然目前的防控措施只是扬汤止沸，每天不过近万例，就导致医疗人员精疲力尽，为何不把防疫重点转移到60岁以上的人群呢？注射疫苗的操作，比较容易培训。有那么多的封控人员、警察和志愿者，让60岁以上的人群完成三针疫苗接种，不会有任何问题。从第二针到第三针的间隔时间，也不必等太久，30天就足够了。
2，王立铭反对居家隔离，完全是没有道理。被感染者的康复过程中，精神状态健康和家人照顾是非常关键的。在家隔离，对患者的精神压力会大大减少，同时也会避免动用庞大的抗疫社会资源和人力。不是说医疗人员已经精疲力尽了吗？至于在家隔离导致家人被感染，听上去很有道理，实际上很不科学，因为病毒传染是非常快（几分钟）的事情。家里哪个人检查出阳性，已经表示被感染超过至少数小时了，如果要传染，家人已经被传染。至于说给居家隔离者配发体温计和血氧监测等仪器进行自我健康监测有难度，这些产品的生产和派发，都是小事情，看看政府给各家派送食品的能力就知道了。而且，没听说政府给老百姓发放血氧监测仪。
3，进口疫苗问题：复必泰其实一直在申请，中国有关部门一直没有批准使用而已，其中不是什么有没有临床试验的问题。不是张作风教授一个人在呼吁国家尽快批准进口疫苗的使用，而是很多专业人士及上海有关部门的呼吁。复必泰疫苗的效力不是幻想神器，是有全世界大陆科学数据证实的安全高效的疫苗。放着好的疫苗不让用，谈什么科学高效抗疫？
4，关于辉瑞的 Paxlovid: 王立铭要上海先“更好更快地控制疫情传播”。这个是莫名其妙。上海一直都在尽力控制疫情传播，都已经封城了，还要怎样？因为服用 Paxlovid 需要针对有特定的时间窗（感染3～5天内），所以张作风教授建议让大家居家自己检测，才能及时发现感染和及时用药，王立铭却认为张教授的建议自相矛盾。我觉得王立铭自己在强词夺理。疫情的一个关键问题是老百姓的恐慌情绪，害怕万一被感染后无药可治。辉瑞的药，就是告诉大众，被感染了也不用害怕，有药可治。至于 Paxlovid 的供应量问题，我相信以中国药厂的生产能力，很快就会改观。
最后，看了一下王立铭的学术背景，他并没有流行病学、传染病学方面的背景。虽然说这并不妨碍他发表他的观点，但是“知识分子”杂志社应该找一个比较有流行病学传染病学方面的背景的人，来对张作风教授的建议进行建设性的讨论，而不是找一个流行病学的门外汉来谈，混淆视听。”
另外据他们说，上海这波疫情到目前还没有重症危重症。这与香港的情况形成很大反差。一个可能性是，上海目前还处于爆发的早期。
http://zhishifenzi.com/news/multiple/12208.html
金似乎对港大报告也不大相信，不过他也没提出什么特别有力的反证，总而言之要打第三针，最好是复必泰，主要是它起效快。
金说香港目前公布的新冠死亡有6成是die with covid，只有4成左右是die from covid。我是第一次看到有人估计出这个比例，不知道有多可靠。