新冠腺病毒疫苗导致血栓形成的可能机理

根据《新英格兰医学杂志》的报道，挪威专家似乎找到了牛津疫苗导致血栓形成的原因，虽然人数很少，只在13万接种的人群中发现了5例。德国学者也在同一杂志发现使用牛津疫苗后的11例脑部、内脏静脉和肺部血栓的病例，其中导致6例死亡，5例出现弥漫性血管内凝血（DIC)。

有人在网上也发现了4例使用强生疫苗的相似副作用，都是发生在腺病毒疫苗中的现象，mRNA疫苗没有此副作用。我很早就指出腺病毒疫苗的副作用肯定会比mRNA疫苗高，现在有些科学证据了。

在挪威的这几例血栓形成的病人中，都产生了抗血小板因子4（PF4) 与阴离子物质复合物的抗体，PF4是一种在血小板滤泡中的Chemokine (炎性细胞因子)。这些病人的D-Dimer增加, 他们具体只说了一个很小的数据，可能用的是不同的单位，新冠病人的该指标可以高达几千或上万。

病人出现血小板迅速下降，是否直接为抗体形成的免疫复合物导致的血小板消失，我们还不太清楚，但是他们认为疾病的表现很像肝素诱导的自身免疫性血小板减少症（HIT)。好消息是，以血小板作为指标，静脉Ig输入治疗（IVIG) 能够迅速逆转血小板的下降，激素免疫抑制也有同样的效果。注射肝素5-7天后会导致血小板减少，与机体产生的抗体有关，如果机体以前接触过肝素已经刺激产生过预存抗体，再次使用肝素可以在一天内导致血小板减少。这里肝素的质量非常重要，好多年前美国曾经出现过某国进口的次品肝素事件。

IVIG治疗如此有效与肝素诱导的血小板减少症的原理有关，肝素-PF4-IgG免疫复合物与血小板表面的Fc受体结合，从而使血小板活化和消耗，IVIG进去后起到封闭Fc受体的作用，这样就救了血小板的命。虽然腺病毒疫苗拥有如此遭糕的副作用，临床处理这么有效还是令人欣慰的，必须强调早期诊断的重要性。我们还要考虑血栓案例毕竟很少，打疫苗的利仍然远大于它的风险。

关于腺病毒疫苗诱发血栓和血小板减少的原理还是不太清楚，病人没有肝素接触史，这与肝素相关的自身免疫血小板减少不同。可能是腺病毒疫苗成份里拥有与血小板因子4同源的成份，正常的人拥有封闭这些抗体的能力，血栓形成的人则没有。

为什么血小板减少应该导致出血但是却形成了血栓？可能的解释是一旦与血小板的Fc受体结合后，血小板在消耗与减少之前是先活化的，导致了血小板聚集，从而诱导了血栓形成。这也与时间相关，短时间血小板迅速活化，可能造成血栓与血小板减少并存。如果是持续与缓慢的机制，比方说抗血小板抗体，则血小板减少不会伴有血栓形成。这里需要看血小板的骨髓前体细胞，他们在临床上经常测的。

这个挑战涉及美国堪萨斯大学病理系主任和同济校友郑兴龙的本行，关于凝血问题，他和Evan Sadler在圣路易斯华大克隆了ADAMTS13。这是郑兴龙教授在我朋友圈的留言：“In severe COVID-19 patients with low ADAMTS13, the rates of mortality and renal failure are high. COVID-19 associated thrombosis has a feature of TMA, HIT, and APS, as well as DIC, all together.”

同济美国医生这样问我：“我看过很多重症covid-19 病人的blood smears, 和DIC 病人的blood smears 完全一样，而且lab results也相同，但是临床医生的问题总是“DIC or something else?”。既然covid19 associated thrombosis has features of TMA,HIT,APS as well as DIC, 从基础研究出发，在处理和治疗方面有什么新进展？”。

我可不敢随便说怎么处理新冠病人的血栓问题。我想通过监测D-Dimer，然后适度抗凝治疗，加上控制炎症发展都很重要。炎症状态也会影响凝血，特别是补体活化时。抗C5的抗体也在做临床试验，内部透露还有些效果。我第一次怀疑血栓是新冠卒死原因是通过读华中科大的Cusbea海归教授的太太写的回忆文章。该教授感染新冠后进武汉协和医院时还可以，死前几小时还与太太微信联系，随后是突然的死亡，我当时就认为可能是心脏或血栓的问题。

下面是我与同济美国执业医生的讨论，这里HIT为肝素诱导的血小板减少症的简称。我改了他的一些笔误：

同济美国医生：“牛津疫苗，陈微疫苗，JJ疫苗和俄罗斯疫苗均是腺病毒载体疫苗，不同的是牛津疫苗是猩猩腺病毒载体，而其他的都是人腺病毒载体。血栓主要见于牛津疫苗（JJ疫苗好像有个例报道需要核实），说明问题有可能出在载体上。所有的腺病毒载体都是经过改造的，但仍保留某些结构蛋白的基因成份，会不会是这部分腺病毒蛋白产生的抗体导致血栓？

在HIT中，heparin相当于半抗原，产生的IgG抗体通过Fab与heparin-PF4形成复合物，Fc与血小板的FcrIIa receptor 结合，激活血小板产生血栓。所以，只要载体蛋白产生的抗体能与PF4形成可激活血小板的复合物即可，不需与PF4同源。当然，载体蛋白抗体复合物具有heparin-PF4-抗体复合物的功能也有可能。

牛津疫苗血栓的发生率仍然很低，个体差异或尚未发现的其它因子还需深入研究。虽然NEJM很有影响力，但毕竟是一家之言，是否还有其它机理仍需探讨，希望能看到更多这方面的文章问世！”

我的回答：“谢谢解释，原来在HIT里面，heparin相当于hapten。一种学说而己，现在这半抗原说法用的不多，一个刺激B细胞，一个carrier刺激T细胞，让人糊涂。现在是结构生物学的时代，heparin与PF4结合，导致PF4构象变化使它成为了免疫原，刺激机体产生了抗体。heparin-PF4-IgG免疫复合物通过Fc受体激活了血小板，导致免疫性血小板减少。不能用半抗原-载体理论解释疫苗导致的血小板减少，因为沒有什么肝素半抗原存在，那五例无肝素接触史，所以腺病毒疫苗中存在与PF4同源成份还是一个可能的推测。HIT也有极少数部分无免疫源性。现在牛津疫苗和Johnson疫苗都发现了血栓与血小板减少的报告，Johnson的我还没有时间看。别在我面前提那将军了，说她会进ZG的监狱的，seriously[Chuckle][Grin]”

同济美国医生：“Heparin半抗原或Heparin-PF4结合引起PF4构象变化刺激免疫反应产生抗体属不同的假说。但heparin-PF4结合完全是charge dependent. 现在认为heparin-PF4复合物刺激B细胞产生抗体与补体C3活化和补体受体CD21有关。这是你的专长！????周末愉快！”

我的回答：“是的，你打了一个home run, 我20年前天天使用NP-KLH（半抗原-载体系统）免疫动物，有JI论文为证。Herman Eisen也是利用半抗原系统发现的抗体亲和成熟，为在华大完成的里程碑工作。如果Heparin-PF4真是Hapten-carrier系统，半抗原应该是PF4, 不是肝素，因为刺激产生的抗体是针对PF4的，Heparin在这里是载体。在半抗原-载体系统里，半抗原刺激的B细胞产生的抗体，载体刺激的T细胞。半抗原也能刺激抗体产生，但是远没有在T细胞帮助下产生的那么强烈，当然也有T细胞非依赖性的抗体反应。补体无处不在，从Johns Hopkins 跑到剑桥去的Douglas Fearon提出CD19/CD21/CD81的B细胞共刺激受体理论，能够使刺激所需抗原的阈值降低十几倍，原因是因为补体是上帝创造的自然佐剂，C3d与补体受体CR2/CD21结合使B细胞更有效地活化。阿肯森与Fearon当年是头对头的竞争者，在克隆CR1/CD35的竞赛中阿肯森克隆了N端的部分，Fearon克隆了C端，应该分些CD35的发现权。当然Fearon在CD35的贡献要原创些，因为蛋白质是他发现的。两人有些过节，但是以Fearon 彻底离开补体领域告终，他现在剑桥做T细胞也很不错，为美国科学院院士”。

 

[风和气清]

我的一位朋友，有血液凝固慢的问题，活化部分凝血活酶（APTT）高，她看到有36人打了mRNA疫苗后出现了血小板降低到0，其中一人导致脑溢血死亡的报道很害怕，想等强生疫苗。现在看来强生疫苗也有同样的问题。刚才帮她查了一下，36人中有17人是ITP患者，其余因资料不全无法确定。我觉得有血液病的人只要平时血小板不低到一定程度或只是凝血慢一些是不会去看病的，自己并不知道免疫系统有问题。
在网上没查到血液专家dr.James Bussel最近对此发表的有关文章。

[风和气清]

学习了。谢谢分享！

[遍野无尘]

知道很多新冠病人也有血栓。这道理就应该很简单了。
这些病人还没来得及产生抗体(时间短)就有了血栓， 打疫苗后有了血栓的时间也很短(如果在几天内)，所以最好不要把血栓和什么抗体联系到一起。

[遍野无尘]

Moderna 是 mRNa疫苗， 也报道血栓， 听说欧盟要禁止
又如何说。
用血小板减少来说明血栓，虽然拐了几个弯， 总有种牵强附会的感觉