雅美之途
教育，人文，社会
美国FDA在周五批准了辉瑞的新冠mRNA疫苗, 美国和世界开启了控制疫情的长征路。感谢科学家和社会各界人士的共同努力，我们会给所有付出的人功劳的，从最邀功的美国总统到默默无闻的表达质粒的科学家，因为他们终于让我们在美国疫情每天创记录的今天看到了希望。疫苗是世界医学史上最有效的药物，我以前就知道疫苗的概念和原始实践来自我们中国，在英格兰走向实质的应用阶段，而疫苗在理论上的成形则得益于法国人巴斯德的努力，尽管他当时的好多理论都是错误的。
在周四的FDA对辉瑞疫苗的听证会上，我可以明显感觉到欧洲人对美国百年药企的入侵。辉瑞从疫苗的资深副总裁到分管安全的资深主管都说欧洲口音的英文，他们与说美语的FDA官员与民众交换意见。在网上直播时面对这些，美国民众肯定会有想法，当然美国对这种多元人才早就习惯了。问题是美国无论是在免疫学的基础研究还是药物工艺上，都比你欧洲人强，凭什么由你们在华尔街兑现巨额股票？
我是断断续续听了FDA几乎一整天的圈外专家听证，也只能听到小部分的内容。委员会主席Arnold Monto是密西根大学的医生科学家，感染性疾病专家。他相当资深，至少75岁了，意大利裔纽约客，本科和MD都是在康乃尔大学拿的。
FDA的22-23名（有一位没有投票权）外围顾问专家团最终当场投票：以17票赞成，4票反对，1票弃权，批准了辉瑞的疫苗。这还不是最终的批准，这是在FDA内部专家过关后的又一道关卡，FDA 则在第二天以总科学家的行文正式签名批准了辉瑞疫苗。
这些专家各方人士都有，公开办公可以看出他们的水准，不要太迷信他们，有位专家连安慰剂组是打的生理盐水都不知道。我开始以为他们都是科学专家，今天才知道他们里面也有律师等非生物医学专业的人士。博文刋头是他们需要表决的：你是否认为基于科学证据现在对16岁以上的人打辉瑞疫苗的利大于弊？这是个开放式的是与否的问题，给各位二分钟按计算机鼠标的时间。这也是个有些冒险的问题，不深究到底有多大的利，只要大于弊就上阵，因为前线一片死伤，需要弹药。
在对这个关键问题投票前专家们出现重大分歧，儿科专家要求把年龄上线提高到18岁，另一方不同意，要求修改问题的语言。最后FDA专家要求以此原句投票，结果获得通过。这里的争辩点是反方认为16-17岁即使发病也轻，在试验数据有待更充分时冒险不值得，另一方则认为他们可以传播病毒。投反对票的4位中恐怕与此争论相关，有一位明确说同意利大于弊的结论，但是希望提高年龄到18岁。
辉瑞对于整个听证是全力以赴，以分管疫苗的SVP德国人领导，几个报告都很精彩认真。负责疫苗的SVP安排各方专家分头回答技术难题，遇见mRNA是否激活TLR7或TLR8时，她答不出来，疫苗的发明人BioNtech总裁Ugur Sahin只有亲自上阵。
关于副作用，共有6人死亡，2人在疫苗组，4人在安慰剂组。他们都与疫苗试验无关，疫苗组去世的与心脏病相关。mRNA整合问题也问过，辉瑞总科学家的解释是可能性很低。
英国出现的两例过敏反应引起强烈关注，他们都是医务工作者，美国FDA与英国对应药监部门MHRA密切配合。这两人中有出现短暂呼吸困难的，我不知道是否出现了喉头水肿，那可是致命的。总之是大量炎性渗出导致了紧急状态，FDA负责人强调没有达到使用肾上腺皮质激素的程度。他们也强调过敏反应是对所有疫苗的挑战，不仅是对新冠疫苗。关于mRNA疫苗使用的脂质纳米材料是否激活innate immunity？这个问题也有争议。是否使用了佐剂？这个情况不明。
辉瑞疫苗的有效性没有人质疑，但是也有专家问及那8位在疫苗组感染的情况，着重问及他们感染的病毒株是否发生了突变？辉瑞称没有进行这方面的研究，我猜测辉瑞或其他大学等研究机构应该拥有他们的培养物或病毒，有待研究或者结果不便在疫苗审批前公布。
辉瑞mRNA疫苗的95%左右的有效性从科学上告诉了我们两点：一个是作为新冠病毒受体的ACE2在机体各组织中广泛表达，亲和力还相当高，这样使其他像CD147受体的存在不关紧要。第二点就是现在还没有发现足以改变S蛋白与受体结合的突变。这些根本点实乃人类可能战胜新冠的万幸，ACE2的广泛分布是疫苗成功的关键。阿肯森发现的补体调节蛋白CD46也具有广泛的表达谱带，后来被别人发现为麻疹病毒的受体，这也能解释为什么麻疹疫苗那么有效。
辉瑞疫苗的副作用是明显的，大家可以在我的录图中细看。很好玩的是疫苗组里的头痛百分比为41.9%，但是安慰剂组也有33.7%的人头痛。人体反应主要发生在打了第二剂之后，几周内肯定消失，更长期的反应没有资料。关于疫苗组出现的四例Bell‘s Palsy面瘫，至少我没有听到太多的讨论，后来得知专家委员会或FDA认为这个可能与疫苗关系不大，但是新冠病毒影响嗅觉神经是肯定的。我在几年前也因隆冬受冻而发生半侧面部的Bell’s Palsy, 太太还记得我当年的狰狞面目。阿肯森教授介绍我去看眼科医生，因为眼睛在面神经麻痹下不能关闭，需要定时维持眼睛湿润。经过六个星期的激素抑制炎症反应和抗病毒的治疗，症状就基本恢复了，但是现在细看可能还能查觉鼻唇沟的微小不对称性。
辉瑞是卖方市场，当然是极其尽力，FDA作为买方或衙门则差很多。那位代表FDA陈述的MD真是不敢恭维，达不到华大一般的MD的水准，报告是有气无力的催眠曲。
辉瑞在做临床试验时，确实拥有2-3%的人员为以前感染过的。不知这些人是如何分配到安慰组与疫苗组的，因为这会影响到最终有效性的计算，我想他们应该是随机的。
在全美开始打人类首个mRNA疫苗的今天，我们期待辉瑞疫苗经受得起历史的评判。在专家组报告之前，还邀请了民众的发言，各方人士。其中一位是在NYU参加一期临床的男性，他们是承担最大风险的人，因为涉及疫苗的毒性或安全性。他认为很值，在风险与利益之间，他认为美国和世界人民应该相信打疫苗的利是远大于弊的。今天的专家也是反复说出每天的死亡人数，虽然疫苗的资料并不完整，担心很多，但是只有向前走了。
网友A提问：请博主回答几个简单问题： 这个信息基因进入人体细胞后，生产的protein多长时间会停止？ 它本身从什么时候开始降解？降解以后的片段是什么？这些片段对人体的影响是什么？ 最后一个问题是，它有没有临床试验IV期的数据，明确告诉大家它的长期副作用是什么？
我的回答：借此机会澄清一点mRNA疫苗的基本点，mRNA进去后通过细胞内的蛋白质合成机器合成S蛋白。免疫系统迅速识别它是外源物，便通过MHC呈递给T细胞去刺激B细胞产生抗体。注射进去的mRNA是会降解的，与正常人体的mRNA相似，大概在几分钟至24小时不等，这个视合成蛋白质的含量和需求决定，机体有套机制控制蛋白质合成的数量。mRNA已经被修佈过，尽可能降低了它们刺激机体产生免疫反应的能力，长期对人体的影响没有数据支持。四期是疫苗大规模应用后的结果，现在仅是EUA紧急使用，不是正式上市。如果出现问题FDA有权力收回许可的，Cox-2抑制剂出现心脏毒性后就被收回过。
网友B提问：你好！常看你的文章，总是能了解很多时事热点。今天有一问题想请教你，感染新冠后抗体检测阳性，一般可以维持多久？即这类人一般能有多长时间具有免疫力？另外，体内新冠抗体滴度多高才具备免疫力？接种新冠疫苗后体内的抗体滴度一般应至少有多高？帮一位家有曾受染老人的医生好友询问，同时我也对此感兴趣。先谢了！
我的回答：新冠感染后5-7天会出现低亲和力, 但是能够强有力活化包括补体等Innate免疫系统的IgM抗体，14天以后出现高亲和力的IgG抗体。根据Skip Virgin的最新Cell文章报道，IgG在感染后的半衰期是49天，普遍认为IgG抗体的保护力可以持续4-6个月, 最新的Science文章认为抗体可以存在5个月。抗体滴度的分类是这样的：1:160以下为低滴度，1:320 为中等，1:960或高于1:2880为高滴度，现在临床上输恢复期血浆治疗的抗体滴度要求至少1:320或更高。疫苗刺激的抗体滴度视疫苗的质量而定，辉瑞和Moderna疫苗刺激产生的抗体水平都达到或超过了恢复期病人的抗体水平，Moderna在119天注射后仍然如此，而中国的灭活疫苗只有恢复期病人的抗体水平的14-40%。
抗体滴度太低或太高都不好，有个钟形曲线的，我觉得应该以恢复期病人的平均值为参考，因为他们战胜了病毒。根据Science文章，现在对超过三万阳性病人的调查发现抗体滴度的分布是：“Of the 30,082 positive samples, 690 (2.29%) had a titer of 1:80; 1453 (4.83%), 1:160; 6765 (22.49%), 1:320; 9564 (31.79%), 1:960; and 11,610 (38.60%), ≥1:2880”。这是抗S蛋白的中和抗体，所以绝大多数人的抗体浓度相当高，超过69%高过1:960。
1. Efficacy 与 effectiveness 的区别。
2. 所说的保护率，有效率，只有从群体来说，才有意义。对任何个体，有保护作用，还是没有保护作用，就是一个100% 或 0。 (为了简化，不考虑部分保护，比如症状减轻)。
第二条有点问题:"通过基因干涉方式让一部分细胞发生变异具有病毒特点从而刺激身体产生抗体，关键词是细胞变异"。mRNA 疫苗，没有病毒的逆转录酶，目前也没有证据表明能够整合到宿主基因组里去，并不引起细胞变异。而是类似宿主自身从mRNA翻译合成蛋白的过程。
其它的，太政治化了。没有兴趣讨论。
第二条有点问题:"通过基因干涉方式让一部分细胞发生变异具有病毒特点从而刺激身体产生抗体，关键词是细胞变异"。mRNA 疫苗，没有病毒的逆转录酶，目前也没有证据表明能够整合到宿主基因组里去，并不引起细胞变异。而是类似宿主自身从mRNA翻译合成蛋白的过程。
其它的，太政治化了。没有兴趣讨论。
理论上，最理想的安慰剂对照是不是应该有一段差不多长度的mRNA,但是不表达任何多肽，或者更进一步，表达一种与S 蛋白没有交叉免疫源性的多肽。
当然，这只是理论要求，实际上很难做到。但是脂质外壳和其它佐剂等应该与试验剂一样。
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三个重大问题
病毒可能的突变和疫苗的有效性。匹兹堡大学微生物和遗传学教授Patrick S. Moore对接种了疫苗之后依然被感染的8个人很感兴趣，他问辉瑞方有没有收集他们的病毒样本并测序，辉瑞回答还没有。
点评：Moore教授的意思是，这8个人是否由于病毒突变从而让疫苗失去了保护力？这是一个重大问题。因为该mRNA的序列正是编码了新冠病毒刺突蛋白上的特异性区段，如果入侵病毒的这些片段发生突变的话，那么根据老序列设计的疫苗，固然能诱导人体免疫力，这样的免疫力却可能失去抗击新突变病毒的能力。如果真是这样的话，将相当程度地降低人民对新生疫苗的信心。辉瑞对这一点肯定是心知肚明，所以这8个人的样本肯定被他们珍藏了，具体什么时候拿出来研究，就不好说了。
再多说一句病毒突变，这算是一个永恒的难题。一般来说RNA病毒是容易突变的，比如流感病毒。但我们幸运的是，同属RNA病毒的新冠，它含具有RNA合成的矫正能力的基因，因而它传代至今突变率并不高。但也不是没有，比如从5月份开始流行的一个新毒株中（链接），刺突蛋白上一个D变成了G，大大地提高了其传播能力。
那么什么样的疫苗对突变的抗性高呢？从常理考虑，灭活疫苗是一个大杂烩，它身上的各种成分都可能参与免疫应答，诱导出各种抗体。那么，如果病毒的一个部分突变了，也许造成人体的抗体库无法识别他，但是病毒的其他部分不会那么凑巧都突变，也就是说，抗体库中总是有有效的成分去中和这个病毒的整体，所以灭活疫苗也许能抗击广谱的病毒突变库。
不过，万一病毒突变得连灭活疫苗都失灵了，那就只好重新培养突变活病毒制备疫苗，这个工艺过程就非常复杂。而mRNA疫苗的优势也就体现出来，因为在确定病毒的突变性质之后，厂家只需灵巧地改变mRNA的序列使之匹配新的病毒突变体，就基本成功了，后续试验大大简单于灭活疫苗的重新回炉。
希望尽快获得这个问题的答案！
来自马里兰大学的药理学教授Peter Doshi指出的问题是，本试验固然是双盲，但由于疫苗组的头疼发烧肌肉疼等副作用显著高于对照组，那么入组疫苗组的人很容易猜出自己接种的乃真正疫苗。要命的是，新冠轻症的症状和疫苗副作用相当类似。那么，一个比较可怕的担忧就是，注射疫苗7天后感染新冠而头疼发热的人，会不会误以为这是疫苗的迟延效应而懒于就医检测，从而低估了疫苗组的感染率？固然，入组者这样违反程序的行为，应该属于极个别现象。但是这个试验的样本太大（每个组超过两万人），而感染数目又太少（疫苗组只有8例感染），这样，一个哪怕是极小的比例和一个巨大的基数相乘，都会转化成一个足以降低疫苗有效率的可观数字。
解决这个问题有两种方案，一个是对所有参与者定期进行核酸检验，但是这会带来巨大的操作实施困难，为辉瑞所不取。另一个方法是追踪需要住院吸氧的重症患者，因为重症是无法被忽视的。遗憾的是，本试验的样本设计是根据感染数而非重症数。在注射第二针之后的跟踪期，对照组出现了4位重症，而疫苗组为零，但是这个数字并没有达到统计学的显著性。
专家委员会成员Shelton Toubman最后建议FDA不要批准辉瑞的授权，部分因为他们的重症数据不够。有意思的是，他的职业是律师，是委员会中消费者和患者的权益的代言人。
会前，很多人留意到在疫苗组里有四例面瘫报道，而对照组为零。对此FDA的解读是，这个副作用比例太低，大概和疫苗的机制无关。但是NIH的专家Michael G. Kurilla指出，新冠患者味觉和嗅觉的丧失已被广为报道，很可能是病毒诱发的免疫反应对这些特殊神经细胞的杀伤，那么面瘫这样显然的面部肌肉神经的失常，如何能轻易地解读为和疫苗诱导无关呢？
对此，FDA也没有什么很合理的解释，我只能暗赞专家举一反三的能力，这的确是个悬而未决的问题。
其他一些问题
westshore 发表评论于 2020-12-13 09:55:51
这件事上很容易引起对比的就是挑战者号航天飞机爆炸事件。
当时最终导致爆炸出问题的垫圈供应商清楚在低温下垫圈会发生硬化，有可能降低密封效果，不愿意在发射检查书上签字
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这有点莫名其妙。当时部件招标时难道耐多少温度多少压力不是应该清清楚楚写在招标书上边吗？如果不符合要求的部件中标，则招标程序有问题，如果符合条件的部件不能适应温度，则是那个企业的质量问题。现在马后炮反而丧事喜作来说明美帝的程序科学。
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可以去netflix看看这部片子，关于垫圈因为低温硬化造成燃料泄露的问题从事故后很早就调查清楚了，这部片子给出的新内容是供应商不愿意签字，但被逼着签字。
在最早的关于这次事故的电视剧里提到了直到发射的前一天晚上还在争论，但最后决定发射，并没有关于强迫签字的情节。
出现这种事并不难理解，美国文化本身带有很大的赌博成分，“在美国不犯法是傻瓜，但犯法被抓住是更大的傻瓜”，这是我来美国第一周学到的，充分表现了美国社会赌博心态盛行的现实。
那么对于NASA来讲，如果不能按时发射，不仅仅是失去了发射窗口，而且是因为拖延时间而增加很大成本，比如必须把飞船拖回来，一切再来，也必须下次重复所有发射程序，这都是钱。经费是国会批的，不能超出预算。
而对于供应商来讲，如果不能配合NASA，就可能失去以后的合同，这种公司产品都是非常专项的内容，是没有什么其他市场的。
那么在被催促的情况下不得不签字，不难理解。
而我给出这个例子是想说明如今就是同样的情形，人们都在等着疫苗，两种疫苗里另一种产能已知不够美国人用的（只能提供五千万剂），因此这个疫苗就是关键。
那么有没有可能出现类似挑战者的签字类似的问题？不是说真的会出问题，而是有无可能？墨菲定律解释了，如果有可能，就一定会发生，任何MBA或者学过现代工业管理理论的人都清楚这意味什么。
我想给出刚看到的一个关于几个反对批准的人的意见的说明，是关系这个疫苗的人看了听证会后自己的理解。
这件事上很容易引起对比的就是挑战者号航天飞机爆炸事件。
当时最终导致爆炸出问题的垫圈供应商清楚在低温下垫圈会发生硬化，有可能降低密封效果，不愿意在发射检查书上签字
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这有点莫名其妙。当时部件招标时难道耐多少温度多少压力不是应该清清楚楚写在招标书上边吗？如果不符合要求的部件中标，则招标程序有问题，如果符合条件的部件不能适应温度，则是那个企业的质量问题。现在马后炮反而丧事喜作来说明美帝的程序科学。
当时最终导致爆炸出问题的垫圈供应商清楚在低温下垫圈会发生硬化，有可能降低密封效果，不愿意在发射检查书上签字。但NASA坚持要求他们签字，号称责任不需要他们负，结果就导致了挑战者号的失败。如今这些信息都在表现这个事件的纪录片里呈现，作为教训。
事后当然NASA处理了相应人物，但整个事情导致7人宇航员死亡，两百亿的航天飞机爆炸，整个相关工业停滞，损失无法计算。
而整个事件发生就在于“强迫”签字使得起飞程序被批准。
第一就是这是一种药物，批准过程是不应该存在少数服从多数的概念的，只要有一个人有疑问，而且有合适的理由，就不应该通过。因为这不是成本计算的概念，毕竟涉及的人口太大，也没有什么替代品，更没有选择自由，成本有可能是巨大的。如果可以用少数服从多数的模式，而你非要通过，只需在考察顾问人选上做手脚就是了。
第二，整个mRNA疫苗的原理抽象到layman可以明白的程度，就是通过基因干涉方式让一部分细胞发生变异具有病毒特点从而刺激身体产生抗体，关键词是细胞变异。
这与人体癌症的发生发展过程是类似的。也许你可以说这部分细胞是可以控制范围的，但到底有多少数据证明？毕竟这种技术产生的产品是第一次，没有历史数据可参考。论证的概念就是只要出现一个反例，整个论证就不成立，但反例是否存在，是需要足够数据的，对于药物来讲，最低所采用的技术是已知的。
因此在我来讲我更关心那四个反对批准的人的理由是什么？
而且在周五FDA这二十几个顾问投票后，川普让白宫办公室主任打电话威胁FDA局长，你今晚不批准就撤掉你，这是当天晚上新闻里公开报道的。
什么时候总统可以强迫专业机构做决定？
有一个事情大致可以推断，加入mRNA疫苗有副作用，不会很快表现，而是类似癌症，需要一个长时间的发展过程才会显现，这是与灭活病毒方式产生的疫苗的最大不同。
当然，这都是从哲学思维的角度，但哪一种新技术的出现不是基于哲学思维呢？自然质疑也就是从这个角度。
对于我们来讲，按照CDC的计划，最早打疫苗也是在明年六月份了，也许可以观察前面人的数据，这可能是唯一的心理安慰。