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疫苗反应男女有别

(2019-11-16 22:16:38) 下一个

从教授所涉及的科学领域的广度和深度来看,圣路易斯华盛顿大学的免疫学应该和哈佛与耶鲁列在美国的前三甲。华大全校性的免疫学讲座最近请来霍普金斯的副教授Sabra Klein(克莱恩),报告相当精彩。现就她的演讲题目做点说明,具体句子可见我文后的照片。因为找不到对应准确的汉字,大家只好将就读英文了,不懂可查字典。演讲教授认为Sex为生物学概念,通过性器官和染色体决定;Gender则是社会学概念,存在心理或社会层次的自我选择与认同。我们需要适应自由左倾的美国大学环境,做科学也涉及到政治正确,不然工作都可能不保。

虽然克莱恩对现象背后的机理深究不够,但是她是位颇具天赋的演讲人,十分会说,长得漂亮的程度也堪比好莱坞影星。我将她的照片放科学群后也博得好评,我便说与我们家的Teddy相似,长得好看就占不少优势。

以往的研究表明女性远较男性具有更强的疫苗抗体反应,女性对乙肝、流感、疱疹、狂犬病和天花疫苗的免疫反应都比男性好。从克莱恩总结的资料看,女性在孩童和成人阶段,对各种疫苗的免疫应答能力都远超男性,没有可比性。

克莱恩在此基础上,进一步深入研究了可能的机理。他们使用流感病毒的灭活疫苗免疫实验老鼠,发现雌鼠能产生更多抗体和诱导更强的淋巴细胞反应,雌鼠产生高质量抗体亚型(IgG2c) 的能力是雄鼠的几倍。疫苗在雌鼠体内诱导的强免疫反应具有保护性效应,因为接受疫苗的雌鼠在重新受到病毒攻击时,体内病毒的数量远低于同样接受过疫苗的雄鼠。涉及到生物机理,克莱恩研究组意外将X染色体的免疫识别分子TLR7与抗体反应联系起来,女性拥有二条而男性只有一条X染色体。他们发现疫苗能够诱导雌鼠的B细胞表达更高的TLR7, 而这个变化直接与B细胞产生更多的抗体相关,他们试图以此解释为什么女性能产生更有效的抗体。

女性看病次数远比男人多,又有这么强的免疫保护力,你说她们能不长寿吗?但是女性绝经期后雌激素迅速下降,男性则在70多岁还有不少雄激素,克莱恩迅速说笑话称男人75岁还有drive(驱动力), 引来轰堂大笑。她还观察到圣路易斯华大男听众的胡子比纽黑文耶鲁的少,这个评价让台下的男学生和教授难堪, 当然是幽默。

言归正传,观察65岁以上的老年女性,发现她们对疫苗的抗体应答能力显著降低,这个降低与雌激素的降低相关,老年男性产生的抗体也降低但是没有女性那么明显。雌激素能够增加女性对疫苗的反应,这个结论在人和老鼠都得到了证实。

如果将雌老鼠产生激素的性腺器官切除,那么它们产生高质量抗体的量与雄鼠变得没有区别,如果给切除了性腺器官的雌性老鼠补充雌激素,那么它们随即会恢复产生更强的抗体,这是雌激素有利疫苗抗体产生的强有力生物学证据。他们的研究发现雄激素对抗体的影响正好与雌激素的效应相反,性器官切除后补雄激素反而能抑制疫苗的抗体反应。感兴趣的读者可细读克莱恩研究组的这两篇论文:Fink AL et al: PNAS, 2018; Potluri T et al: Vaccines, 2019。

报告结束的提问阶段,我问她补体在她实验体系的可能作用,因为我们知道老鼠的补体活性也有性别不同,补体活化后可以作为自然佐剂降低B细胞阈值以增强抗体产生。她只说这是值得探讨的领域,我沒有补充雄性鼠拥有更强的补体活性,所以在一定程度上不需要产生那么多的抗体。

还有一个我沒有问的问题是,女性患自身免疫性疾病的比例比男性高很多,特别是系统红斑狼疮,或许产生的那么多抗体在做坏事。

我将克莱恩的报告帖校友群后,引来大家的兴趣,我试图回答,回答不了的,便与阿肯森讨论。因为克莱恩来自Johns Hopkins, 我说点对大学申请有用的额外话题:霍普金斯的招生官公开表示,你若把Johns写成John,将他们的校名写错,他们会对你很恼火的,虽然现在很少有父母为自己的儿子取名为Johns。

同济在美行医校友的问题:

“这个问题很有趣。我在临床上发现很多女性病人年轻时尽管ANA positive, but asymptomatic。但是绝经后,各种症状表现出来。我在想一定是激素与免疫有关。你有什么文章给我介绍过来,我正想看看”

我的回答:

今天早晨与阿肯森约谈,主要是针对你的问题,还有大家的其他问题,谈了近一个小时。他一辈子做风湿科, 几十年担任华大的风湿科主任和内科主任,下周会在亚特兰大举行的ACR (American College of Rheumatology) 年会上接受Presidential Gold Medal。别把你吓着,说这些是想衬托他意见的份量, 他是既在基础硬科学做出巨大贡献,又是年年列美国Best Physicians的人物。

这是我们讨论的结果,也请看我们谈话的草稿记录:

1。从哲学上解释,阿肯森认为女性拥有更多的抗体是为了从胎盘穿过去保守胎儿,让基因传下去是进化选择压力造成的。我认为高抗体或容易产生免疫反应使女性付出代价易患自身免疫性疾病,这点阿肯森也认同。无独有偶,我回过去读克莱恩在PNAS的文章,他们也在最后一段谈及母亲通过胎盘转移免疫球蛋白给胎儿的问题。当然免疫学还有一个根本性问题没有解决,诺贝尔奖都授予过,但是仍然没有答案:那就是母亲对与自己一半的遗传基因不同的胚胎没有免疫排斥反应的原因。她们的血液都是相通的,但是相安无事10个月的时间,为什么?

2。系统性红斑狼疮在男女性别的差别是10%对90%,非常明显。类风湿关节炎(RA) 或Grave疾病等几乎所有自身风湿性免疫系统疾病,都是女性要高,并且高很多,具体数据可以查到,至于机理仍然几乎完全不清楚。

3。这里插点背景知识,补体缺陷容易造成病原微生物的感染,但是自身免疫性疾病狼疮则多发生在拥有补体经典途经成份C4或C2遗传缺陷的人身上,相关性可以高达70-80%。这是一个在补体领域著名的矛盾体,缺陷后同时易感病菌(低免疫)和自身免疫病(高免疫)。这也是阿肯森经常说的,谁能解释这个问题谁on their ways to Stockholm,去斯特哥尔摩接受诺贝尔奖。

4。确实存在有些风湿免疫病男性居多,像Ankylosing Spondylitis,但是阿肯森认为是B27的HLA基因型90%的原因。大家可看他手写的Ankylosing Spondylitis, 我说得出,随手拼不对,不是风湿病学家的原因;但是昨天克莱恩指出TLR7位于X染色体,可能与女性抗体反应性高有关系。

5。关于ANA(抗核抗体)阴性的极少数人也可诊断为狼疮。他做过很多报告,在报告中他总是说因为ANA阴性也被诊断为狼疮的人太少,所以谁发现了,经过大多数风湿病学家投票确诊为狼疮,他会将那位ANA阴性病人请去吃饭。几十年行医下来,他只破费请过四人吃饭。

6。最后关于校友的问题,阿肯森的临床经历正好相反,他说很多人在年轻时犯病,经过治疗,随年龄增长,疾病会缓解,特别是到了绝经期,自身免疫疾病会明显缓解或消失。那我问阿肯森是否有人尝试过用封闭或抑制年轻女性的性激素的方法以治疗自身免疫性疾病,他说有人试过,但是没有肯定的结果。

我与校友进一步谈点机理方面的问题。面对疫苗的抗体反应和免疫系统攻击自身组织的抗体产生的机理应该是相似的,只是抗原不同。自身性免疫疾病的抗原是来自身体内变异的抗原,而疫苗则是对病原物的外在抗原的。为什么会产生免疫系统攻击自身的组织?主要是免疫耐受受损了,成体动物出生后,就不应该再出现免疫系统视自身组织为外源物的情况,因为通过胚胎选择的免疫耐受机制与自身组织成分有反应性的淋巴细胞被全部清除了。但是一旦自身组织变异了,免疫系统不认识这些变了的组织,就会再起攻击,产生抗体,反应性淋巴细胞或细胞因子。人体失去免疫耐受的机理基本不明,抑制性淋巴细胞(Treg) 是原因之一。

女性肩负传递我们遗传基因的使命,进化选择的结果使她们更能有效地产生抗体等免疫反应,以保护胎儿抵抗外源病菌的攻击。女性天生能产生更多的抗体,她们却以易患自身免疫疾病而付出代价。在人生的长跑中,女性相对于男性是更能战胜机体的生理与心理失衡的性别,她们远没有男性那么多更容易短寿的习性,使她们往往成为家族最后的守护人。

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评论
xyz100 回复 悄悄话 Sabra Klein是我们学校的。我曾跟她一起发表过论文。。。情商很高!!
Rosaline 回复 悄悄话 谢谢雅美先生的回复。也刚看到曹雪涛教授对Dr.Bik 的回复,十分有趣。静待下文!:)
雅美之途 回复 悄悄话 回复 'Rosaline' 的评论 : 我从来不读他的文章,不在一个领域,他们可以跟风做很贵的研究,我朋友圈:“中国当红免疫学家。我在日本听他报告,感谢图片后面是一个连的实验室,把我吓晕过去了。科学最原始的东西都不是这样做出来的,几乎都是很少几人完成的。”。我免疫学家朋友这样说:”????[疑问]但愿有跟进。这种级别的都造假,还怎么argue这只是个别现象。华人学者眼下的困境怪不得别人。根本不是歧视,或羡慕嫉妒恨这么简单”

斯坦福老爸:为什么是生物,医学科的可以大量涌现造假人才,而我们的EE/CS这类人却不多?就是S的大丑闻,也是医学的?

雅美之途回答:因为生物医学还不是定量的科学,并且什么东西都可以存在正或负,阳或阴,所以容易造假,拥有数理推导的东西很难做假。
路边的蒲公英 回复 悄悄话 [[她们远没有男性那么多更容易短寿的习性]]

---- 女人是田,男人似牛,吃的是草,挤的是精。只有累死的牛,没有耕坏的田。
Rosaline 回复 悄悄话 雅美先生,请问看过曹雪涛教授实验室的那些被质疑的图片吗?期待您评一下,引起大家的关注:)
Rosaline 回复 悄悄话 雅美先生,请问看过曹雪涛教授实验室的那些被质疑的图片吗?期待您评一下,引起大家的关注:)
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