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草率编辑婴儿基因是对人类文明的亵渎

(2018-11-28 15:01:07) 下一个

在香港举行的人类基因组编辑会上,主持方让贺建奎副教授占用45分钟的时间作了长篇报道,可见其受重视的程度,主持人事先希望大家不要打断他的发言。贺建奎称不小心漏露了消息,这完全是扯谎。我们知道怀胎十月,他们全是秘密进行的,可能涉及十几对夫妇。他们在国际大会前一天发布非科学论文的网络消息,这是精心策划的商业行为。

从图表上粗看贺建奎可能把CCR5基因改变了,并且两个孩子的编辑效果不同。他在展现老鼠敲除实验时,CCR5蛋白的条带还在那里,他也沒对那老鼠做任何生物实验;在人的实验里他则完全沒有展示CCR5蛋白的证据。他在邮管里曾经声称他做了全基因组的测序,并且没有发现脱靶效应,我们没看文章也很难判断。但是从会议提问和此文后的专家留言看,仍然不能确定是否存在脱靶现象。贺建奎居然说,其他基因比较远所以问题不大,但是涉及人体生殖细胞的编辑,最基本的要求是任何其他基因位点都应该不受影响。

即使完全沒有脱靶,我都不同意基因编辑可以随便涉及到生殖细胞,因为这是关系到种系传递的关键问题,这些突变会随着生育在人群中无限传递的。对体细胞的基因编辑,我们可以应用这项革命性技术,治疗亨廷顿舞蹈病等遗传病或各种癌症,或增强机体对病原微生物的免疫力等。如果病人愿意承担风险,知情书签好后可以实施,因为仅涉及病人这一代。我只能是一声叹息,这再好不过说明中国现在是荒野的西部,无法无天,什么事情都敢做,但是看过好莱坞西部电影的人应该知道,美国西部牛仔也是讲道德与伦理的人群。

CCR5的功能很重要,不仅具有趋化功能还是信号分子,涉及面之广可以从炎症覆盖到肿瘤,逆进化压力粗暴去掉的后果很难预测。CCR5敲除的老鼠拥有免疫缺陷,易染疱疹病毒等感染性疾病, 而疱疹病毒每年感染160万美国人。人的CCR5突变(CCR5Δ32,也就是32个核苷酸丢失了)确实能抵抗艾滋病毒的感染,CCR5Δ32不是点突变,为成段基因片段的丢失,进化选择压力需要比较强才会产生,这压力恐怕不是来自艾滋病毒,因为这突变在700多年前产生时还没有艾滋病。越往北部的欧洲或肤色越浅的像冰岛等欧洲人越容易带有此突变,这种突变在亚裔、非洲裔或印第安人基本没有,但是人的CCR5突变则易患West Nile Virus(西尼罗河病毒)的感染。

CCR5缺陷的老鼠能够抵御疟疾,但是北欧很少疟疾,而在疟疾流行的非洲则没有CCR5Δ32的突变,所以疟疾也不可能是诱发此突变的进化因素。在人的实验中发现疟原虫能够增加CCR5在巨噬细胞中的表达,机理不明,在西部非洲疟疾和艾滋病可以同时存在于病人中。部分癌细胞高效表达CCR5,这可能是癌细胞逃避免疫打击的策略之一,封闭CCR5可以降低转移型乳腺癌细胞的增殖和转移,致使它成为肿瘤免疫治疗的靶点之一,只是以此思路的药物研发均失败了。也有相反研究结果的报道,即趋化因子与CCR5结合抑制肿瘤细胞的生长。所以现在只知道CCR5与肿瘤有关,具体机理仍然不清楚。

北欧人产生CCR5突变自然有他们生存的原因,还会有其他变异来代偿CCR5的功能,这些都是千年自然选择的结果。你贺建奎应该远没有自然聪明,在把俩中国人变得欧洲化后,怎能弥补没有CCR5的后果?经过更严格地科学分析,贺建奎的编辑根本沒有获得他所希望的保护基因型CCR5Δ32,他只在测序时看到有些碱基被删减或插入了。我们知道他是学物理出身的,然后学了点测序,他基本不知道他突变了的基因所表达的蛋白是什么。没有任何这些核实,他就把突变的胚胎植入母亲子宫,已经有专业人士质疑他根本没有编辑成功,他就是把婴儿的基因组玩弄了一翻,中国人实在可怜,他简直就是一个亵渎人类文明的人。

这里我想说说斯坦福大学。斯坦福培养了现代基因编辑权威之一的张锋,他在斯坦福得的博士但是主要成就是在麻省理工学院取得的。贺建奎的短暂博士后也是在斯坦福做的,有人分析他从科学转向商业也是学的斯坦福导师的行为。我见过很有雄心做科学的高中生,去斯坦福没几年就捣鼓开公司,开什么网上服装店想发财,这正是为什么我要在以前文章中这样说斯坦福:“斯坦福大学在我心目中一直是最好最漂亮的美国大学之一,它更是科学创新的源泉。如此强大的理科名校,斯坦福培养的毕业生中获诺贝尔奖的人数还不及所谓仅重视人文的耶鲁的一半,这也从另一侧面反映出满校园都是钻营开公司的学生的斯坦福不鼓励学生做深层学术探讨的风格。”

对贺的报告的专业评估

来自微信讨论群:“贺达到他精确编辑CCR5基因的目的了么?两个字:“没有”。目前学界认为携带CCR5的32碱基缺失的移码突变(DNA链上,有一个或几个非3的整数倍的碱基的插入或缺失)具有一定免疫HIV能力。但是贺编辑的两位婴儿,LuLu的两个等位基因,一个是插入一个碱基,一个缺失四个碱基。这样的突变基因产生的蛋白功能是否与计划的32碱基缺失一样? 不知道。NaNa的两个等位基因,一个是缺失十五个碱基。另外一个是野生型。十五个碱基(3的整数倍)的缺失不会导致移码突变,功能未知,但是应该也和32碱基缺失的移码突变不尽相同。所以NaNa的基因编辑更加不成功。”

下面留言来同济在美国开临床基因公司的校友,他的分子病理实验室为加州卫生部指定培训中心:

“PPT说了blastocyst sequenced,没说怎么sequenced。Sanger和qPCR可以测编辑的位点,但没有deep全基因组测序,无法知道有无引入其他变异。

产后全基因组测序是为自己擦屁股。试想,如果产后测序发现新的引入变异怎么办? 试验protocol 有问题。

虽然posnatal做了一个,他说没问题。

即使相信他posnatal的宣称,但是程序上还是说不过去

Whole genome sequencing (WGS) 有浅和深,看目的。我每天都做WGS, 但是多数做浅的,这种不可能看到whole genome的基因变异。Blastocyst 因为细胞数目的限制,做深测序全基因组非常困难。

WGS最大genome coverage为97%是个主要限制,做特定位点的我们都要做linkage study,产后淋巴细胞数目成千上万,做起来不难”

有人质疑贺建奎根本沒有编辑成功,Paul Knoepfler为加州大学戴维斯分校UC的生物系教授。

NIH院长Francis Collins的声明,这位耶鲁校友本身就是因发现Cystic fibrosis基因而闻名的遗传学家。不可能找到比这措辞更强烈的声明了,私下几乎是骂娘的程度。

November 28, 2018

Statement on Claim of First Gene-Edited Babies by Chinese Researcher

NIH is deeply concerned about the work just presented at the Second International Summit on Human Genome Editing in Hong Kong by Dr. He Jiankui, who described his effort using CRISPR-Cas9 on human embryos to disable the CCR5 gene. He claims that the two embryos were subsequently implanted, and infant twins have been born. This work represents a deeply disturbing willingness by Dr. He and his team to flaunt international ethical norms. The project was largely carried out in secret, the medical necessity for inactivation of CCR5 in these infants is utterly unconvincing, the informed consent process appears highly questionable, and the possibility of damaging off-target effects has not been satisfactorily explored. It is profoundly unfortunate that the first apparent application of this powerful technique to the human germline has been carried out so irresponsibly. The need for development of binding international consensus on setting limits for this kind of research, now being debated in Hong Kong, has never been more apparent. Without such limits, the world will face the serious risk of a deluge of similarly ill-considered and unethical projects. Should such epic scientific misadventures proceed, a technology with enormous promise for prevention and treatment of disease will be overshadowed by justifiable public outrage, fear, and disgust.

Lest there be any doubt, and as we have stated previously, NIH does not support the use of gene-editing technologies in human embryos.

 

Francis S. Collins, M.D., Ph.D.

Director, National Institutes of Health

 

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阅读 ()评论 (20)
评论
fish_fish 回复 悄悄话 已经出生的两个婴儿和正在怀孕的一个当然很不幸,根本没有必要编辑该基因。真不知道她们以后该怎么办。
fonsony 回复 悄悄话 清漪园 发表评论于 2018-11-28 17:33:17
听收音机说,姓贺的今天在香港说,还有一个被编辑了基因的胎儿正在孕育中。不知除了倒霉的娜娜和露露之外,还有多少个不幸的婴儿将降生人世?===================================================================================================你怎,知他們倒梅?
fish_fish 回复 悄悄话 看到澎湃新闻上发布的“知情同意书”,上面根本没有任何关于CCR5失活后对人体免疫、发育等的影响的交待(估计贺教授本人也不懂,他认为这只是一个非常简单的基因),更没有是否告诉家属,如果异常发生会影响子孙后代。Crazy!
Rosaline 回复 悄悄话 在Twitter 上,Gaetan Burgio 对贺的每张slice 作了分析。这是目前我看过的最清晰彻底的分析。依贺的报告,Nana的genome , CCR5是否被disrupted, 大家都不知道。

他的最后总结是:in short, how on earth this has happened!!!
万维假巴 回复 悄悄话 回复 '雅美之途' 的评论 : [LuLu的两个等位基因,一个是插入一个碱基,一个缺失四个碱基。这样的突变基因产生的蛋白功能是否与计划的32碱基缺失一样? 不知道。]

》引入一个碱基和缺失四个碱基,frameshift就是肯定的了。分析一下最近处的Stop Codon,就可以理论上预测蛋白分子了。
CCR5Δ32基因的蛋白在突变群里,有没有成熟的细胞膜上的表达?如果入一减四的frameshift很快就碰上Stop Codon,那和CCR5Δ32基因的蛋白恐怕也没有什么差别。这些工作,只要分析一下基因组的序列,马上就可以明了了。
fish_fish 回复 悄悄话 很好的文章,赞同。
笑薇. 回复 悄悄话 谢! 另外,你可以讨论有关2012 年 University of Washington 以及 2014 年的UC Davis 的那个 Khan 自己儿子的出生前的基因组排序的两个研究项目吗?有关于这两个孩子近况信息吗?
雅美之途 回复 悄悄话 回复 '笑薇.' 的评论 : 关于700多年,请读此文:Stephen JC Reich DE Goldstein DB et al. . Dating the origin of the CCR5-Δ32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes.Am J Hum Genet 1998;62:1507–15
笑薇. 回复 悄悄话 怎么确定CCR5 的突变发生在700 年前?
笑薇. 回复 悄悄话 请你从技术方面讲一下这个研究和2012 年的University of Washington 的有什么不同。
天随人意 回复 悄悄话 你说了很多技术细节,但没有说明人类文明怎样被亵渎
注leNduobian 回复 悄悄话 贺的设计只用Cas9+sgRNA 是不可能产生精准删除32bp的,只能产生剪切位点附近随机加减碱基的突变体,后果不可预测。
Lurending 回复 悄悄话 有个猜想:世界上会出现一个神秘的组织,宗旨是阻止人类基因编辑实验的进行,手段包括物理清除实验人及其实验成品。
雅美之途 回复 悄悄话 回复 'Rosaline' 的评论 : 他的项目很有可能包括更广泛的基因组编辑,他很有钱。
海鸥在飞 回复 悄悄话 @Rosaline 这个人要知道廉耻就不会这么作了、 对这种就要严惩。 我到现在也没看到中国政府的态度。
Rosaline 回复 悄悄话 我记得去年春天,一家美国基因治疗公司在新英格兰医学杂志上发表了镰刀细胞贫血的基因治疗的case report. 牛津大学的教授疑问,对sickle cell disease 的 monogenic diseases ,为什么不在血液干细胞水平用CRISPR? 该基因公司的创始人和首席科学家在新英格兰医学杂志上作荅,认为该技术用于血液干细胞的临床安全性仍然没有充分的分析和评估。
Rosaline 回复 悄悄话 另外依据我的国内同学的微信消息,贺的团队于今年10月在中国临床试验中心进行了补注册,“重大遗传疾病的基因治疗的安全性评估”,申请内容包括对人类生殖中废弃的,经过患者同意的胚胎样品进行探索性的试验…。所以,贺在这里又做了多少事,秘而不宣?

这事确实是夠 恶心的。同意一位女科学家说的:just because we can, doesn’t mean we should。
清漪园 回复 悄悄话 听收音机说,姓贺的今天在香港说,还有一个被编辑了基因的胎儿正在孕育中。不知除了倒霉的娜娜和露露之外,还有多少个不幸的婴儿将降生人世?
playnice 回复 悄悄话 中国政府本来想用来宣传自己厉害了,现在什么都不敢说了。
Rosaline 回复 悄悄话 Francis Collins 的statement 结语非常有力:不允许用人的胚胎做Gene Editing 工作。

令人不可思议的是,贺在昨天的报告中,还说“feel proud”....
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