2024年12月，Bizengri（Zenocutuzumab）获得FDA的生物制品许可申请（BLA）批准，用于治疗携带神经调节蛋白1（NRG1）融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者。Zenocutuzumab是全球首个获批的HER2与HER3双重靶向抗体，也是FDA首次批准的专门针对NRG1融合阳性的晚期不可切除或转移性PDAC和NSCLC的治疗方案。
人表皮生长因子受体（HER）蛋白是受体酪氨酸激酶家族，在正常细胞和肿瘤细胞生物学中均发挥作用。该家族由四个高度同源的成员表皮生长因子受体（EGFR[ERBB1/HER1]）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）组成，包含配体结合胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部四个部分。EGFR与至少七种配体结合，包括 EGF、转化生长因子-α、肝素结合EGF 样生长因子、β-cellulin、Amphiregulin、Epiregulin和Epigen。神经调节蛋白（NRG）1-4 是HER3 和 HER4的配体。与其他三个EGFR 家族成员不同，HER2 没有已知的配体。
HER3位于12号染色体的长臂上(12q13) ，由23651个碱基对编码，翻译成1342个氨基酸。HER3 ECD被分为四个子区域(I-IV)，其中包括两个富含半胱氨酸的区域(II和IV)和两个决定配体结合特异性的侧翼区域(I和III)。Cys-721、His-740和Asn-815在HER3中存在非保守性取代，降低了HER3 TK结构域的催化活性，表明HER3通过其他途径激活。由于HER3不能形成同源二聚体，因此它的激活依赖于与另一个受体的异二聚作用，从而诱导下游的C端磷酸化。对于HER3来说，优先选择的二聚化受体是EGFR和HER2，其次是低亲和力的HER4。HER3还可与一些非EGFR家族受体二聚，包括间充质上皮转移因子(MET)受体和成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)。11个HER3酪氨酸磷酸化位点中的6个是磷酸肌苷-3激酶(PI3K)的直接招募者，使HER3成为PI3K /蛋白激酶B (AKT)信号的强激活剂，对癌细胞生存至关重要。HER3还激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号，刺激细胞增殖。HER3其他效应包括Janus激酶(JAKs)和转录激活因子以及参与信号转导和增加细胞增殖的原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC信号通路。
HER3是EGFR家族中独特的一员，没有或几乎没有细胞内酪氨酸激酶活性。与其他EGFR 家族成员相比，HER3在激酶结构域的关键残基不同，将其锁定在无活性的构象中。尽管据报道HER3具有一些激酶活性，但比完全激活的EGFR的激酶活性弱1000倍。HER3由于其激酶活性受损，长期被忽视作为治疗靶点。近年来，随着HER3在肿瘤进展和耐药中的重要性日益凸显，HER3越来越受到人们的关注。目前最流行的靶向HER3药物策略除了单克隆和双特异性抗体，以及pan-HER之外，还有新兴抗体药物偶联物（ADC）、疫苗以及在mRNA或蛋白质水平上影响HER3降解等不同方法。
神经调节蛋白1（NRG1）是一种与人类表皮生长因子受体（HER）3结合的配体，能够促进HER2/HER3异源二聚体的形成和致癌作用，进而导致肿瘤的增长。NRG1与伴侣基因的融合是一种罕见的致癌基因组事件，它出现在某些类型的癌症中，包括NSCLC和PDAC。对于NRG1融合阳性（NRG1+）的癌症患者而言，治疗选择相对有限。Zenocutuzumab作为一种双特异性抗体，能够与HER2和HER3的细胞外结构域结合，通过阻断NRG1/HER3的相互作用和HER2/HER3的二聚化，进而抑制肿瘤细胞通过PI3KAKT-mTOR致癌信号通路的增殖和存活。
此次批准是基于1/2期eNRGy试验的数据，该试验旨在评估Zenocutuzumab单药疗法在NRG1+ NSCLC、PDAC和其他实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。试验数据显示：
在NRG1+ PDAC患者（n=30）中，客观缓解率（ORR）为40%，持续缓解时间（DOR）范围从3.7个月到16.6个月不等。
在NRG1+ NSCLC患者（n=64）中，ORR为33%，中位DOR为7.4个月。
Merus是一家致力于开发创新全长人类双特异性和三特异性抗体疗法的肿瘤学公司，Zenocutuzumab是其首个获批上市的药物，也是首个靶向HER3的抗体药物获批上市。
