偏向型IL-2（Biased IL-2）是经过改造的IL-2分子，旨在优化其生物学活性和特异性，以减少副作用并增强疗效。它通过改变IL-2与其受体亚基的结合偏好，实现对不同免疫细胞类型（如Tregs或效应T细胞）的选择性激活。
天然的IL-2具有广泛的生物活性，但在临床应用中存在以下挑战：
靶向选择性不足：IL-2激活效应T细胞（Teff）和自然杀伤细胞（NK）对肿瘤有益，但也可能导致过度炎症或免疫相关毒性。IL-2维持调节性T细胞（Tregs）对治疗自身免疫病有帮助，但可能抑制抗肿瘤免疫。
副作用显著：高剂量IL-2治疗（如癌症免疫疗法）可能引发细胞因子风暴或毛细血管渗漏综合征。
偏向型IL-2的研发目标是通过分子改造提高对特定细胞的选择性，同时减少毒性。IL-2的受体由三个亚基组成（IL-2Rα/CD25、IL-2Rβ/CD122、IL-2Rγ/CD132），不同细胞对这些亚基的表达水平决定了其对IL-2的敏感性：
高亲和力受体（α-β-γ链）：在Tregs和活化的Teff中高度表达。
中亲和力受体（β-γ链）：在NK细胞和未活化T细胞中表达。
通过调整IL-2与这些亚基的结合能力，可以改变其对不同免疫细胞的选择性。
1. 偏向型IL-2的设计策略
(1) 增强Tregs偏向: 通过改变IL-2分子与IL-2Rα链的结合能力，使其更倾向于结合高亲和力受体，从而优先激活Tregs。
应用场景：治疗自身免疫病、慢性炎症性疾病或移植排斥反应。
代表性分子：
低剂量IL-2：已在系统性红斑狼疮（SLE）和移植物抗宿主病（GVHD）中显示疗效。
改良IL-2分子（如NKTR-358）：特异性增强Tregs的选择性活化。
(2) 增强Teff和NK偏向: 通过降低IL-2对IL-2Rα链的亲和力，而保留对IL-2Rβ链的强结合能力，从而优先激活Teff和NK细胞。
应用场景：抗肿瘤免疫治疗。
代表性分子：
改良IL-2（如Bempegaldesleukin, NKTR-214）：
一个聚乙二醇修饰的IL-2变体，减少对Tregs的作用，同时增强Teff和NK细胞活性。
与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联合使用，显示良好抗肿瘤疗效。
(3) 双功能IL-2分子: 设计双功能IL-2，能结合特定抗体或受体增强选择性。例如与肿瘤抗原结合的IL-2，仅在肿瘤微环境中激活Teff和NK细胞，减少系统性副作用。目前针对PD-1/IL-2的抗体融合蛋白药物约20种以上，尚未有商品获批。
2. 偏向型IL-2的临床应用
(1) 自身免疫病和慢性炎症
偏向于Tregs的IL-2分子：NKTR-358（Efratograstim alfa）：已进入临床试验，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。
低剂量IL-2：在I型糖尿病、炎症性肠病（IBD）和多发性硬化症（MS）中显示出疗效。
(2) 肿瘤免疫治疗
偏向于Teff和NK细胞的IL-2分子：Bempegaldesleukin (NKTR-214)与PD-1抑制剂（如Nivolumab）联合使用，增强肿瘤内Teff浸润。THOR-707（SAR444245）是一种“无α链偏向”的IL-2变体，增强NK和CD8+ T细胞活性，减少毒性。
(3) 感染性疾病
偏向型IL-2也可用于增强抗病毒免疫反应，例如慢性病毒感染（如HIV）。
3. 优势与前景
特异性更高：减少对非目标细胞的激活，降低毒性。
安全性改善：减少细胞因子风暴和毛细血管渗漏等副作用。
联合疗法潜力：与免疫检查点抑制剂、抗体药物或疫苗联合，增强治疗效果。
偏向型IL-2是免疫治疗领域的一个前沿热点，未来通过进一步优化其设计，可能会在抗肿瘤、免疫调节和抗感染领域发挥更广泛的作用。
