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工程篇之九(第2节): 双抗技术平台-DuoBody技术简介

(2024-09-08 07:32:18) 下一个

双抗根据结构大体可以分为2类:全长双抗(结构和IgG单抗类似,有Fc区)和片段双抗(由IgG单抗的Fab区组成,无Fc区)。含Fc区双特异性抗体保持了传统单克隆抗体的结构,但与传统单克隆抗体不同,这两个Fab能够结合不同抗原,可以进一步分为对称模式和非对称模式。Fc区的存在与否直接影响双抗的生物学效应、半衰期、研发&生产成本等。一般来说,片段双抗免疫原性更低,清除速度更快,半衰期更短,而全长双抗则可以发挥Fc介导的效应功能,二者各有优劣。

近20年来,双抗技术平台百花齐放,有GenMab的DuoBody、Amgen(Micromet)的BiTE、Sanofi(Ablynx)的Bi-Nanobody、MacroGenics的DART、Affimed的TandAb、Abbott的DVD-Ig、Roche(Genetech)的KIH&CrossMAb等。中国自主研发的双抗技术平台包括:友芝友生物的YBODY、康宁杰瑞的CRIB、岸迈生物FIT-Ig、和铂医药的HCAb和HBICE、天演药业DPL、君实生物TEAC、康方生物Tetrabody、齐鲁药业MabPair、百利制药GNC等。

目前,已经获批用于临床治疗的15款双抗中,有三分之一(Amivantamab, Teclistamab, Epcoritamab, Elranatamab, Talquetamab)使用DuoBody技术。DuoBody 技术平台能够快速、稳定以及规模化生产的双特异性抗体。DuoBody platform操作相对简单,仅需在两个IgG1抗体的Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变位点,混合两个目标抗体在氧化还原的环境下即可完成Fab-arm交换,形成双特异性抗体。

Duobody的原理来源于一种自然现象。人体的IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型,IgG4约占5%,具有独特生物学特性。Van der Neut Kolfschoten等人发现IgG4可在体内动态的进行重链交换, 又称 Fab臂交换(Fab-arm exchange,FAE), 可导致形成半抗体分子或者两个半抗体分子进一步形成双特异性抗体(Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange. Science. 2007)。

基于IgG4这种Fab-arm交换的特性进行双特异性抗体开发,称为cFAE( controlledFab-arm exchange),DuoBody技术平台的核心便是cFAE。

 
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