铁硫 (Fe-S) 簇是无机辅因子，由铁和硫原子组合而成。Fe-S 簇可以接受或捐献单个电子以进行氧化和还原反应并促进电子传输。在哺乳动物细胞中，线粒体有很多Fe-S蛋白；呼吸链复合物 I-III 的 12 个 Fe-S 簇以及柠檬酸循环酶乌头酸酶和琥珀酸脱氢酶（SDH；复合物 II）的 Fe-S 簇被整合到线粒体中各自的蛋白质中。另外，还有许多细胞质和核蛋白被确认为 Fe-S 蛋白，包括 DNA 引物酶、聚合酶、在碱基切除修复中很重要的糖基化酶和在维持基因组稳定性方面很重要的解旋酶。
在真核生物中，Cys 脱硫酶（人类中为 NFS1）需要额外的结合伴侣（ISD11），而 frataxin 可能激活支架蛋白 ISCU 上的 Fe-S 簇合成。辅助伴侣与 ISCU 结合并将其从初始组装复合物中取代，并将伴侣和 Fe-S 受体蛋白招募到复合物中。辅助伴侣 HSC20 与 Fe-S 受体蛋白或其伴侣中的 LYR 基序迭代结合。LYR 基序在参与 Fe-S 转移复合物中的作用的发现有可能彻底改变潜在 Fe-S 受体蛋白的鉴定。由于 Fe-S 簇的不稳定性以及之前缺乏可识别的序列元素，可能还有更多的哺乳动物 Fe-S 蛋白尚未被识别。
铁硫 (Fe-S) 蛋白于 1960 年被发现，但其鉴定和识别落后于许多其他金属辅因子的研究，部分原因是 Fe-S 蛋白通常缺乏独特的可见颜色。相比之下，血红蛋白具有血红素部分独特的红色，于 1840 年被发现，并于 1960 年进行了结构分析 。另一组引起早期关注的金属辅因子蛋白是蓝铜蛋白，包括呈亮蓝色的铜蓝蛋白，它含有以扭曲几何形状与 Cys 残基和两个 His 残基结合的铜。Cys 与铜的异常接近促使电子从 Cys 移动到铜的轨道，这一过程由可见光吸收驱动，使许多金属蛋白呈现出可见颜色。
除了缺乏独特的颜色外，Fe-S 蛋白通常对氧敏感，并且 Fe-S 簇在标准纯化过程中经常降解。这些特性使 Fe-S 蛋白在很大程度上逃避了人们的注意，直到 1960 年，电子顺磁共振 (EPR) 技术的实验进展表明，琥珀酸脱氢酶等蛋白质具有磁性，因此含有金属。在 20 世纪 60 年代中期，研究人员利用穆斯堡尔光谱和铁和硫测定法，意识到一些铁蛋白含有多个相互作用的铁原子。可以明确识别 Fe–S 簇的技术（例如 EPR 光谱 和穆斯堡尔光谱）需要大量纯化的蛋白质，并且纯化通常需要在厌氧条件下进行，很难用于哺乳动物蛋白质。
Rouault, T. Mammalian iron–sulphur proteins: novel insights into biogenesis and function. Nat Rev Mol Cell Biol 16, 45–55 (2015). https://doi-org.proxy-um.researchport.umd.edu/10.1038/nrm3909
