在医药界的史册中，有几款药物因其创新性、疗效显著而且销售额巨大而被冠以“药王”的称号。它们改写了治疗某些疾病的历史，对整个医药行业产生了深远的影响。2023年发生了很多重大事件，其中一个就是药王这个宝座发生了新老更替，老药王修美乐退位，K药年销售额超过250亿美元，成为新晋药王。
Pembrolizumab (商品名Keytruda，简称K药或者派姆单抗) 是一种人源化单克隆抗体，它通过靶向并抑制PD-1 (programmed cell death protein 1，程序性死亡受体1)蛋白来工作，PD-1蛋白是T细胞表面的一种检查点，能够减弱免疫系统的活性。通过阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用，派姆单抗能够增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。K药的问世充满了偶然性，但也有必然性，与2000多年前和氏璧的故事有异曲同工之妙。抗体发现的工程技术创造了派姆单抗(和氏璧)，但一开始其价值不明命运坎坷，免疫肿瘤学这一科学领域的发展揭示了其价值之后，Merck(默沙东公司)把它打造成了药王(玉玺)。
K药最早由荷兰小公司Organon的科学家们偶然发现，而他们最初的目标是寻找能刺激PD-1而抑制人体自身免疫反应的抗体。Organon的PD-1抗体项目，构思于2003年，目的是为了支持Organon的核心目标，自身免疫疾病（关节炎和其它疾病），但不是肿瘤。当时，派姆单抗的主要发明人之一Gregory Carven加入Organon后，他的工作是寻找结合细胞表面蛋白质PD-1的抗体，希望能够找到激动剂，活化受体从而减弱T细胞的功能，藉此来压制自身免疫疾病患者的过分活跃的响应. 在此过程中，意外发现了一些活性很高的PD-1抑制性抗体，属于该项目的副产品.(Gregory Carven, Hans van Eenennaam,和Gradus Dulos于 2016 年被知识产权所有者教育基金会评为年度发明家)
时间到了2005年，Organon的PD-1抗体项目最终没有给出任何好的激动剂，却给出了非常棒的抑制剂。当Carven和团队意识到他们已经发现了PD-1抑制剂时，他们不确定用它来做什么。当时对于免疫肿瘤学有很多的怀疑，当然也有坚强的支持者，包括2018年诺贝尔奖获得者Jim Allison博士。他是一位免疫学家，强烈相信靶向诸如CTLA4等靶点的免疫分子。CTLA4是Ipilimumab（Yervoy）的靶点，最初由Medarex公司(后被BMS收购)开发，2011年获批用于治疗难治黑素瘤，虽然响应率相当低，观察到的响应率通常是出乎寻常的持久。
Organon团队为PD-1抗体考虑了各种各样的潜在用途，包括作为抗病毒剂、疫苗增强剂。最终，决定围绕着肿瘤适应症。团队着手对这个项目中最有希望的资产，一个高活性、选择性抗体的人源化版本，准备一个验证包。这个分子就是派姆单抗。当团队计划申报临床试验时，Organon于2007年被先灵葆雅（Schering Plough）公司给收购了。收购的目的是为了填补Schering Plough临床管线中的空白，两家公司中没有人关注临床前项目。这个收购不可避免地导致了对所有汇总后的资产进行重新评估。报道称，在所有的肿瘤项目中，这个PD-1项目得到的评级很低，排名不是最后一个也差不多，因为肿瘤免疫学方面还没有一个成功的先例。无论如何，这个项目以及其支持者(最突出的是Van Elsas)保留下来了，并被允许继续开展以证明其价值给持怀疑态度但可以被说服的Schering Plough的高管们。随着鼓舞人心的积极结果开始出现，这个团队与Schering Plough的肿瘤团队合作，重新启动IND申报工作。
就在团队开始发力之时，Schering Plough本身于2009年被Merck收购，理所当然的，又一轮的整合优化开始了。这一次，PD-1项目没那么幸运，团队被告知停止研究工作。然而，他们坚持并使出浑身的解数，变着花样地推广推进他们的项目，作肿瘤学项目、作为抗病毒项目、作为疫苗增强项目。然而，管理层最终正式关闭了PD-1项目。派姆单抗被束之高阁，放置在转让名单上，一份条款被起草，希望对此感兴趣的买家购得该分子的权利，据说要价几乎可以忽略，派姆单抗濒临被“贱卖”的命运。
到2010年，发生了变化。首先，BMS在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道了一项Ipilumimab（Yervoy）治疗难治性转移性黑色素瘤的成功的III期临床研究，该药物靶向与PD-1不同但同为T细胞检查点的CTLA-4，预示了所谓的“检查点抑制剂”方法的潜在功效。其次，一些消息传来，BMS也是通过最近收购Medarex而获得的Nivolumab（商品名：Opdivo，简称O药）是一个针对PD-1的早期分子，显现一些希望的迹象。Merck在2010年重新启动派姆单抗的IND申请工作，目标是在年底前提交，最终在12月份完成，第一项研究的患者招募活动开始于2011年初。此时，Merck与BMS之间在PD-1抑制剂项目方面的差距大约为4-5年，Merck望BMS后背而莫及。为了缩小差距，Merck决定在肺癌患者的招募上使用伴随诊断。这是一个大胆的想法，受到强烈的质疑。最终，这一方案被保留，后来的结果证明这一步棋非常关键，它让Merck弯道超车。BMS的Opdivo由于选择患者时的要求过低，所以一线治疗肺癌的临床试验失利。Merck通过集中于最有可能对药物响应的30%的病人而首先撞线，FDA在2014年批准派姆单抗用于治疗黑色素瘤。之后十多年，Merck公司进行了多项临床实验，将派姆单抗的适应症扩大到了很多癌种，比如：
非小细胞肺癌（NSCLC）：用于治疗表达PD-L1的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，特别是那些未接受过化疗的患者或化疗失败的患者。
头颈部鳞状细胞癌：用于治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者，尤其是那些对铂类药物治疗无反应的患者。
霍奇金淋巴瘤：用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者。
尿路上皮癌：用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，特别是那些未接受过化疗的患者或化疗失败的患者。
肾细胞癌：作为一种二线治疗方法，用于治疗晚期肾细胞癌。
微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的癌症：包括但不限于结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等，这是一类基于特定遗传特征而不是癌症位置的适应症。
三阴性乳腺癌（TNBC）：用于治疗PD-L1表达的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，通常与化疗联合使用。
随着适应症的扩展，K药延长了很多癌症患者的生命，甚至治愈了其中一些患者（比如美国前总统卡特）。同时，K药的销售额也一路飙升，2023年超过了250亿美元并成为新晋药王。
