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803女生创造辉煌

(2021-12-10 16:41:25) 下一个

第130期

Editor's Note

八十年代初，中国科大女生与男生的平均比例为1:6，而803女生与男生的比例达1:2.4。803人才济济，女生群英荟萃，崔景荣更是其中的出类拔萃者。

The following article is from 礼来亚洲资本 Author 金淘沙拣

803女生创造辉煌

--崔景荣发明抗癌药物的故事

导读

在当代生物医学史上，有很多辉煌的瞬间。它们可能是科研人员梦寐以求、苦苦追寻的那种时刻，是日积月累百转千回后的刹那爆发，是山穷水尽柳暗花明时的豁然开朗。这些瞬间改变了科学技术的历史进程，也挽救了无数人的生命。本文记录了中国科大803校友崔景荣博士发明抗癌药克唑替尼的心路历程，也分享了她荣获美国国家年度发明奖后，再度出发、再续辉煌的故事。

荣誉

2011年，传来了803校友崔景荣博士及其辉瑞团队被授予第38届美国国家年度发明家奖(38th National Inventor of the Year Award.）的喜讯。

早在2006年，还有2011年, 景荣两次荣获辉瑞全球研发成就奖（Pfizer Worldwide R&D Achievement Awards）。

2011年，景荣获得辉瑞革新奖（Pfizer innovation Award.)

2013年，景荣及团体被美国化学协会授予化学发现与发展的英雄奖（an honoree for the 2013 American Chemical Society’s Heroes of Chemistry Program for the discovery and development of Crizotinib. )

2013年，景荣是北美华人生物医协会（CABS）首届K. Fong Award 的得奖者。

景荣的开创性成就，是对开发出了肺癌精准医疗的第一款新药克唑替尼的杰出贡献。在此之前，肺癌的治疗方法多为化疗，几十年没有明显的疗效提升。克唑替尼大大提高了携带ALK基因变异的病人的癌症控制，开创了非小细胞肺癌精准医疗的先河。

在景荣这些令人目不暇接的成就后面，有着怎样的故事？

崔景荣和丈夫李一山2019年Turning Poing Therapeutics 上市时在纽约纳斯达克交易所。

迁徙

来自陕西西安的崔景荣，于1980年考入中国科学技术大学近代化学系，5年本科毕业后，她又直接考入本校攻读硕士学位。科大的8年不但让她建立起高等化学的扎实基础，也培养了她严谨的逻辑思维能力。

充满致青春气息的科大同学老照片，崔景荣（中，照片由当时的12系教工刘乐天提供）

1989年景荣赴美留学。她的先生李一山也是科大的校友。两人于1994从俄亥俄州立大学（OSU）获得博士学位，景荣学的专业有机化学，一山学的是生物化学。毕业后景荣先带着不满一个月的大女儿搬到了北加州，在加州大学伯克利劳伦斯国立实验室做博士后研究。

一年以后，景荣从学术界转到了工业界，进入北加州湾区的一家生物技术公司工作。在随后的8年里，她因为家庭或工作的关系，数次搬家，迁徙于南、北加州之间。

1999年，已在南加州圣地亚哥安家的景荣和一山，带着两个女儿又回到了北加州。一山进入加州大学伯克利攻读MBA，而景荣则开始在南旧金山市的一家名叫Sugen的生物技术公司工作。

景荣加入Sugen时，Sugen和Pharmacia & Upjohn刚刚宣布并购协议。生物制药公司之间的并购经常发生，或许会给并购双方带来新的契机和协同效应，但对在职的科研人员来说，却意味着动荡和不稳定。不过1999年的这次并购后，Sugen的运营还保持着相对的独立，所受冲击远远不及几年后的第二场并购带来的影响。

药物猎手和设计师

被并购的时候，Sugen的一个科研项目是开发以c-MET为靶点的小分子抗癌药。当时工业界一直在寻找靶向c-MET的小分子抗癌药，然而众多公司千辛万苦却罕有成功。和竞争对手相比，Sugen在c-MET项目上的优势是他们的研发管线里已经有了一系列的受体激酶RTK抑制剂，Sugen团队以此为基础，衍生出2号化合物，c-MET效果提高了许多。

景荣1999年加入Sugen后的第二年，成为c-MET项目的化学负责人。景荣带领团队用了一年的时间优化出3号化合物。3号的一个优势是它的高选择性，其抑制c-MET的效力比抑制其它蛋白激酶的效力至少高出50倍。

3号化合物在临床前实验的出色表现，确定了以c-MET为靶点治疗多种癌症的可行性。但3号化合物的成药性很差。景荣的下一个任务就是以其为模板，继续调整其化学结构，找到分子量小、脂溶性降低、成药性强的候选药。

困境

“无法测量，就无法管理。” 如何判断下一代化合物比母代化合物更有优势？到了这个节点，景荣和她的团队却陷入了困境。无论他们怎么改造或模拟3号，都无法再进一步优化其特性。几个月过去了，他们还在优化3号。一个又一个的新化合物被设计、合成出来，却又一个又一个被否定。2001年在挫败中结束。他们还是看不到希望。按景荣的话来说，如果一个典型的小分子药项目的发现阶段为期4年的话，那其中有3年半是在挫折和失败中度过的。

与大多数科研工作一样，药物的早期开发是“熬”出来的。日复一日的失败和灰心好像烈日下漫无边际、寸草不生的沙漠，炙烤着每个人的毅力和信心，而偶尔得来的胜利就像点缀于沙漠中的绿洲——宝贵而稀少，但又不能在此驻足太久。队伍还要找到下一个绿洲，直至走出沙漠，到达目的地。

突破

事情的转机发生在2002年的春天。那一天，景荣收到了盼望已久的、由Pharmacia在意大利的团队提供的c-MET的激酶结构域（KD）结合了3号化合物的X射线衍射晶体结构。没有共晶结构的数据，他们优化药物结构的工作仿佛是在夜里摸黑前行，只能靠误打误撞，不能算是理性设计。但是获得一个蛋白的结晶也是一项很艰难的工作：首先要表达、提纯该蛋白，再不断摸索适合该蛋白的结晶条件，最后需要大量的计算。这里的每一步都不容易。

景荣忙完一天的工作后，带着晶体结构的几张图回到了家中。全家吃完饭、收拾利索后，她坐在沙发上，看着两个女儿在旁边玩。过了一会儿，她拿出了那几张图，仔细端详起来。女儿们的笑声和叽喳声逐渐听不到了，周围的一切仿佛都已消失，世界突然静了下来。她的眼中只有在空间中错落有秩、铺展开去的分子、原子和三维激酶结构。

景荣看到的是世界上第一个c-MET激酶与抑制剂结合的三维结构，它揭示了c-MET独一无二的非活化构象及3号化合物与之相结合的重要作用点。

一个想法在景荣的脑海中逐渐清晰。景荣感到既兴奋又焦灼。她恨不得立刻回到实验室，召集团队，讨论下一步的计划。

她放下手中的几张图，从沉思中回到现实里。屋内，脆语连珠，嬉笑依旧。窗外，月朗星稀，花浓香溢。2002年春天的这个晚上，让景荣在不知不觉中完成了药物设计上的一次脱胎换骨的飞跃。

动荡中前行

2002年5月，按照景荣新思路设计的一系列化合物的酶学数据出来了。绿洲就在前方。

7月，景荣团队设计了更多的化合物系列。他们委托一家公司去合成这些化合物，准备趁热打铁，沿着新方向深挖。

2002年7月15日，辉瑞宣布以600亿美元的价格收购Pharmacia，并计划用几个月的时间完成并购整合。辉瑞看重的是Pharmacia的镇痛和心血管药，而对Sugen的管线项目并不重视。因此Sugen公司很有可能会被关闭。对每个Sugen的雇员来说，这一消息仿佛是晴天霹雳。大伙儿人心惶惶，开始四处投放简历，寻找下一步出路。

而此刻景荣领导的c-MET抑制剂正进入了关键阶段。留给景荣团队的时间也只有这几个月了——他们在和时间赛跑。这一情形让人想起电影《泰坦尼克号》里的一幕：四个琴师在沉船之际、混乱之中，仍专心致志地拉好最后一支曲子。

《泰坦尼克号》里感人的一幕（图片来自网络）

2002年12月，景荣团队有几个成药性强的化合物显示了很好的苗头。他们挑选了一个数据最好的候选药，开始进行动物实验。

2003年2月，那个候选药在小鼠实验中显示了良好的抗肿瘤活性，进一步坚定了景荣和同事们的信心。他们需要继续打磨这个候选药分子，将其结构进一步优化。但此时他们已经没有时间了。

2003年3月，Sugen公司正式关门解散。其知识产权虽然由辉瑞接手，但是将近400个职员中大部分将另谋出路，流落江湖。

抉择

在动物数据出来之后，景荣就面临着一个艰难的抉择。是留在辉瑞，还是在北加州另找工作？辉瑞在北加州没有工作机会。她要想继续把c-MET项目做下去，需要向辉瑞在圣地亚哥的分部重新申请工作。一旦应聘成功，她需要搬回圣地亚哥。但如果不去辉瑞，很有希望的c-MET项目将被淹没在辉瑞众多的药物管线项目中。只有她在辉瑞，继续把这个项目做下去，继续宣传这个项目的潜力，这个候选药物才有可能在内部战略调整、组合平衡时不被挤掉。它就像她的一个孩子。她怎么放心把“孩子”交给别人呢？

但另一个选择同样让她为难。景荣已经在湾区安家落户——此前不久他们才搬进了新买的房子。而MBA毕业后的一山当时正在一家VC公司工作。两个女儿一个6岁，一个9岁，两人都很喜欢各自的学校和同学。北加州生物技术公司多如繁星，凭她的资历，景荣可以很快地找到下一份工作。他们可以说是过着最美满的生活。离开湾区去圣地亚哥工作意味着将打破这份美满，颠覆目前的一切。

景荣最终还是去辉瑞圣地亚哥面试了。不出意外，辉瑞给她发了聘书。但随之而来的是夫妻之间的多次反复讨论、甚至是争执。一山坚决不同意景荣搬回圣地亚哥。他很喜欢目前的工作，回到圣地亚哥将很难再有类似的机会。而且一家人在湾区生活得好好的，甚至会越来越好。为了一个前途未卜的候选药而牺牲这一切值得吗？

景荣还是坚持要去辉瑞继续这个项目。多次劝阻无效后，一山妥协了。他们卖掉了在湾区的房子。一山留在湾区租了间公寓。2003年的夏天，景荣带着两个女儿南下，再次把家安置在了圣地亚哥。

在之后的十年里，一山几乎每个周末都要往返于南北加州之间，与家人聚少离多。直到2013年，一山才从湾区完全搬回来。也就是在2013年，夫妻俩在圣地亚哥联合创立了一家生物技术公司。此是后话，暂且不提。

和景荣一起离开湾区去辉瑞工作的还有跟她长期工作的两位化学师。Sugen公司将近400名雇员中，只有不到十分之一留在了辉瑞。

克唑替尼（Crizotinib）的诞生

景荣来到辉瑞后，继续负责候选药的分子优化工作。优化任何位置的任何基团都要设计、制备一连串的化合物，每一轮所需要合成的化合物都至少要有十几个。

景荣和辉瑞的同事们在讨论数据

图片来源: Rockoff, J. D. (2013) How Computers Are Helping Drug Companies Find New Medications in The Wall Street Journal

2004年5月，景荣团队完成了优化工作，确认了最终的候选药分子——第63号化合物。从3到63的征程，实际上远超过60个中间化合物，因为某一编号可能代表多个化合物，很多中间化合物并没有编号，也没有记载在文献中。

63号的成药性高，后来被命名为Crizotinib或克唑替尼。

2006年4月，克唑替尼进入一期临床试验。正如预估的一样，克唑替尼显示了良好的耐受性和安全性。

崔景荣摄于2016年

肺癌药物赛可瑞（Xalkori）的上市

2007年，日本和中美合作的两个团队分别独立地在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了驱动癌症的EML-ALK融合基因，克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，在理论上可以治疗EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌。在马萨诸塞州综合医院（MGH）和科罗拉多大学的帮助和建议下，辉瑞决定将克唑替尼转向ALK阳性的肺癌。

在一期临床试验中，克唑替尼在119名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了61%的客观缓解率（也就是说，61%的患者中肿瘤或者完全消失，或者明显萎缩）。在随后的二期试验中，克唑替尼在前136名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了50%的客观缓解率。凭借这些数据，克唑替尼在2011年8月26日被美国FDA批准上市。

克唑替尼的商品名为赛可瑞或Xalkori。赛可瑞被认为是肿瘤药物研发史上开发速度最快的药物之一，从驱动基因的确认到靶向药物上市只有短短4年的时间。但其实在2007年前，克唑替尼已经经历了7、8年的艰辛开发过程。

2011年10月，在赛可瑞上市启动会议上，景荣和参加了临床试验的肺癌患者、辉瑞的同事的合影图片来源：https://lifeandbreath.files.wordpress.com/2011/11/p1010423.jpg

赛可瑞上市的一个重要意义在于，它是个体化治疗和精准医疗的理念在癌症中的成功应用。FDA在批准赛可瑞的同时，也批准了其伴随诊断方法——由雅培生产的检验ALK断裂的FISH检测试剂盒。赛可瑞成为最早通过肿瘤分子标志物决策、针对癌症患者亚群的治疗方式之一。

2013年2月，赛可瑞获得中国国家食品药品监督管理局的批准，进入中国市场。从临床试验的数据看，赛可瑞可能更适合亚裔患者。在同等剂量下，赛可瑞在亚裔患者平均体内浓度比其他患者高。在临床试验中，亚裔患者对赛可瑞响应率更高，无进展生存期（PFS）更长。

2017年，赛可瑞全球销售额上升至峰值，达到将近6亿美元。

景荣不仅发明了第一代的非小细胞肺癌精准药物克唑替尼，数年后，她又发明了第三代的劳拉替尼和第四代ALK抑制剂，开启了非小细胞肺癌精准治疗，长期生存的时代新篇章。景荣设计劳拉替尼的故事也非常具有传奇色彩。以后有机会希望能把这段故事写在另一篇文章中。

续写传奇

2013年10月，景荣离开辉瑞，和彻底回到圣地亚哥的丈夫一山联合创立了Turning Point Therapeutics生物技术公司。作为科学创始人，她为公司设计、研发了四个新的候选药，其中三个已进入临床阶段。

2019年4月，Turning Point Therapeutics在纳斯达克成功IPO。在挂牌交易的第一天，公司的股票价格上扬61%。目前市值已超过40亿美元。

景荣与一山在2019年Turning Point Therapeutics上市时的纽约纳斯达克交易所

2020年6月，景荣从Turning Point Therapeutics辞去了所有职务。她创立的丰富管线为公司的发展奠定了良好的基础。公司可以在专业人才的管理下完成临床试验，为癌症病人带来新的希望。而她希望可以有更多的时间专注研究目前癌症药物开发的盲点，开始下一个征程。

景荣面向未来，再次出发

回顾过去，景荣对家人有很多歉疚。她说自己不是一个合格的母亲，没有花很多时间陪伴两个女儿。即使在她们身旁时，她大部分时间人在心不在，脑子里还会在琢磨药物研发的事儿。她觉得自己非常自私，为了c-MET抑制剂项目执意南下，把先生孤孤单单一个人撂在北加州。

景荣的业余爱好是徒步与瑜伽

或许正是由于她的“不合格”和“自私”，或许其实是她的专注和执着，景荣才能创造出一个接一个的传奇，让世界上成千上万的患者受益。一个创新药的诞生，不仅仅需要几个辉煌瞬间，更需要坚持和牺牲、汗水与泪水。

【编后】其实，景荣是一个充满爱心的妈妈，编者作为景荣的大学同学见证了她为两个女儿的健康成长的付出。俩女儿也很有主见，虽然高中时理科成绩优秀，但她们遵从内心的召唤，俩人都选择了艺术设计学院，完成了大学教育。小女儿今年以年级第一名的成绩从Art Center, College of Design Pasadena毕业，现在Netflix工作。

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