住在芝城
住在芝城，研究靶向治疗
1. 青蒿琥酯的发明
1977年5月，全国523办公室在广西南宁召开“中西医结合防治疟疾药物研究专业座谈会”。中国科学院上海药物研究所(以下简称上海药物所)的代表在会上介绍了青蒿素衍生物的合成和抗鼠疟效价。基于广西地区是我国黄花蒿资源较丰富，青蒿素含量较高的3个省份之一，广西地区523办公室随即组建广西青蒿素衍生物研究协作组。
同年6月，桂林制药厂刘旭出席在上海召开的疟疾防治研究合成药专业会议。上海药物所的代表报告了SM224等青蒿素衍生物的合成、筛选结果和青蒿素结构改造计划。刘旭回厂后，立即进行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的还原反应中，将该厂已有的原料硼氢化钾成功代替硼氢化钠。8月以后，刘旭等设计合成了双氢青蒿素的琥珀酸半酯(代号804)，在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3(灌胃)～7倍(静注)，它的钠盐(代号804-Na)可用于制备静脉注射剂[8，9]，为救治重症疟疾患者提供速效、方便使用的剂型。
2. 青蒿琥酯制剂的早期研发
1978年7月，桂林第二制药厂将804-Na制成粉针剂，桂林制药厂将“804”制成片剂。804-Na由广西医学院、广西寄生虫病防治研究所、广州中医学院和北京师范大学放化教研室进行药理、毒理等试验，未见明显的毒性。同年9月，由广西寄生虫病防治研究所在广西宁明县用804-Na肌内注射治疗32例疟疾患者，疗程3天，总剂量300mg，均迅速退热和原虫转阴。此后两年，广西寄生虫病防治研究所和广州中医学院，在海南岛用804-Na肌内注射、静脉注射和“804”片剂及804-磺胺多辛联用口服共治疗疟疾284例，均获高效、速效、低毒的治疗效果。
1980年11月，广西壮族自治区科学技术委员会、医药管理局和卫生厅在桂林召开“804”技术鉴定会，通过了鉴定。“804”定名为“青蒿酯”(1987年后改称为青蒿琥酯)。1981年3月广西卫生厅批准桂林制药厂的青蒿酯和青蒿酯片生产上市。
3. 青蒿琥酯和注射用青蒿琥酯的研发
WHO/TDR疟疾化疗科学工作组会议上(1981年10月北京)，中方报告了用青蒿酯静脉注射和蒿甲醚油剂肌内注射救治脑型疟的良好疗效。世界卫生组织提出：为解决治疗危重患者的急需，可优先开发青蒿酯静脉注射剂。
1982年3月，国家医药管理总局科教司在上海召集上海医药工业研究院、桂林制药厂、桂林第二制药厂和昆明制药厂，协商研发青蒿素类药物的“标准化注射剂”。5月，广西壮族自治区经济贸易委员会拨款在桂林制药厂建青蒿酯生产车间，国家医药总局安排上海医药设计院按GMP要求为该车间设计，1987年生产车间建成投产。
1982年8月，国家医药管理局技术委员会常务副主任金蕴华在瑞典Uppsala大学药代研究室合作进行了青蒿酯的药代研究 [10]。
由于青蒿酯钠冻干粉针剂的稳定性较差，上海医药工业研究院试用“双针法”解决青蒿酯钠吸湿不稳定的难题，即一支安瓿装青蒿酯微晶，另一支装碳酸氢钠溶液，临用时将碳酸氢钠溶液注入青蒿酯的安瓿中将其溶解后注射。1983年6月，桂林制药二厂施光霞用“湿法”成功制备青蒿酯微晶。“抗疟药青蒿琥酯的制备方法”发明专利于1988年获国家专利授权。
1984～1986年，青蒿素指导委员会组织药学、药理毒理、临床单位按中国卫生部1985年7月颁布的《药品审评办法》和WHO的要求，对青蒿酯重新进行新药研发。
1985～1986年，由广州中医学院主持，在海南岛和云南西双版纳地区，按国际标准对青蒿琥酯静脉注射剂重新进行临床试验，共治疗疟疾500例，其中恶性疟443例(含脑型疟31例)，间日疟和三日疟57例，疗效良好(见第六章第二节)。1988～1989年，又对肌内注射给药的180例进行3天、5天和7天疗程进行疗效比较，28天原虫复燃率分别为52%、9.8%和2.5%。青蒿琥酯片口服治疗恶性疟100例，28天复燃率3天疗程为51.2%，5天疗程为4.4%。1987年4月，青蒿琥酯和注射用青蒿琥酯获新药证书和生产批文。次年，青蒿琥酯片获新药证书和生产批文。
1989年3月，桂林制药厂与泰国大西洋药厂合作在泰缅边境进行青蒿琥酯片临床验证。泰国卫生部于1991年7月批准青蒿琥酯片在泰国注册上市。之后又相继在缅甸、巴基斯坦、越南、印度、秘鲁和非洲地区共计43个国家注册上市。
1989年，青蒿琥酯获得国家科学技术委员会颁发的国家技术发明奖三等奖。1991年，青蒿琥酯的发明专利获中国专利优秀奖。1995年，青蒿琥酯获国家医药局优秀医药一等奖。
1993年，中国卫生部遴选注射用青蒿琥酯和青蒿琥酯片为国家基本药物。青蒿琥酯片后载入《中国药典》第二部(1995年版)。
1994年，又在多抗性恶性疟流行区用青蒿琥酯片5天疗程总量600mg和7天疗程总量800mg治疗无并发症恶性疟，经开放性随机比较，治疗恶性疟100例，结果复燃率5天疗程为19.1%，7天疗程为4.2%，两组皆未见临床不良反应。提示青蒿琥酯片7天疗程总量800mg是一个高治愈率的给药方案[11]。1996年WHO/TDR在马尼拉会议上确定此方案为标准疗程(体内敏感性评价的标准方案)。
1996年，卫生部批准青蒿琥酯片(100mg/片)预防日本血吸虫病(新适应证)上市。
2002年“青蒿琥酯预防日本血吸虫病优化方案及推广应用研究”获国家科学技术进步奖二等奖。
2002年青蒿琥酯片和注射用青蒿琥酯由WHO列入基本药物目录第11版，并载入《国际药典》第3版第5卷(2003)和《国际药典》第4版(2013)。2005年12月通过了WHO预认证。2006年WHO的《疟疾治疗指南》，将注射用青蒿琥酯列为抢救重症疟疾的第一选择。
2011年，WHO通过注射用青蒿琥酯供应商资格的质量预审。桂林南药集团是青蒿琥酯注射剂的主要生产供应企业。
(刘 旭)
双氢青蒿素早期又称“还原青蒿素”。上海药物所因其溶解度没有改善，化学性质又不稳定，因而利用它作为制备衍生物的中间体研发出蒿甲醚；桂林制药厂则研发出青蒿琥酯。
1. 双氢青蒿素化学结构的研究经过
1973年10～12月中药研究所倪慕云用硼氢化钾制得青蒿素的还原产物，测定了它的熔点和红外光谱。1974年上海有机所吴照华用硼氢化锌还原青蒿素得到还原产物，通过元素分析确证了它的分子式C15H24O5。1975年上海有机所吴毓林用硼氢化钠和青蒿素反应，得到同一化合物，并证明青蒿素的内酯被还原，生成由一对差向异构体组成的半内缩醛。1975年年底至1976年年初在生物物理所对青蒿素相对构型和绝对构型确定后才最终推断出还原青蒿素的结构[12，13]。
2. 双氢青蒿素片的研发
还原青蒿素的抗疟效果比青蒿素高一倍，又是蒿甲醚和青蒿琥酯在人体内的有效代谢产物，这就进一步突显出还原青蒿素的重要性。
1985年中药研究所以“恶性疟抗氯喹株的治疗－还原青蒿素抗疟药的研究”立题，向卫生部申请研究经费。项目负责人为屠呦呦(化学室)、李泽琳(药理室)和曾美怡(分析室)。制订了两年研究计划，包括：还原青蒿素及其制剂的制备、含量测定方法和质量标准，还原青蒿素剂型的药效学、毒理学和药代动力学研究(周钟鸣负责)，Ⅰ～Ⅱ期临床研究(与有关单位协作)等，青蒿素指导委员会为该课题提供了启动经费。1985年分析室曾美怡等的研究工作已经完成，建立了还原青蒿素含量测定方法[14]。该方法后来成为《中国药典》(2000版、2005版、2010版)的双氢青蒿素和双氢青蒿素片的含量测定方法(见本书第三章第六节)，而药理等其他方面的研究因种种原因无法按计划开展。
此后，由中药研究所委任屠呦呦为组长，并分别委托北京中医药大学进行鼠疟药效试验，军事医学科学院微生物流行病研究所进行猴疟药效试验，北京协和医学院寄生虫病教研组测定对人恶性疟原虫体外抗疟效价，中药研究所富杭育课题组进行大鼠和犬的亚急性毒性试验和生殖毒性试验，中国药品生物制品研究所进行微核、CHL染色体畸变和Ames 3项致突变试验[15]。中国医学科学院药物研究所的放射免疫法用于非临床(兔和犬)药代动力学和双氢青蒿素Ⅰ期临床药代动力学研究[16,17]。课题组采用了周钟鸣和北京师范大学生物系合作完成的小鼠体内吸收分布排泄和代谢的试验结果[18]，并采用了已建立的双氢青蒿素含量测定方法用于片剂的测定[15]。
广州中医学院三亚热带医学研究所负责临床试验，其中Ⅰ期临床试验和药代动力学血标本是由中医研究院西苑医院收集的。临床试验在海南岛抗氯喹、哌喹恶性疟流行区的6家医院进行，共治疗恶性疟349例，均获速效、低副反应结果。其中239例采用7天疗程总量480mg方案，追踪观察28天者205例，复燃率为2.0%，该方案被推荐为标准治疗方案。
1992年7月获得双氢青蒿素和双氢青蒿素片的新药证书。中药研究所将这一研究成果转让给北京第六制药厂生产，由北京科泰新技术公司推向国际市场销售，商品名为“Cotexin”(科泰新片)。
致谢：本节内容由当年项目负责人提供的资料和回忆写成。成文后又得到吴毓林、刘天伟等编委成员的补充，在此一并致谢。
(曾美怡 李国桥)
参 考 文 献
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