住在芝城
住在芝城，研究靶向治疗
第二节 青蒿素及其衍生物抗疟药的发明和研发史
青蒿素的发明为抗疟药发展史开启了一个新时代。1985年我国建立了新药审评制度，青蒿素及其衍生物的抗疟药需按新药申请要求提供有关技术资料。中药研究所和广州中医学院合作研发的青蒿素栓是我国新药审评制度建立后第一个被批准的新药。其后，桂林制药厂、广西医学院、广西寄生虫病研究所、广州中医学院、上海医药工业研究院、军事医学科学院微生物流行病研究所(简称五所)、中国医学科学院药物研究所、中医研究院中药研究所共8单位合作研发的青蒿琥酯，桂林第二制药厂、上海医药工业研究院和广州中医学院等合作研发的注射用青蒿琥酯，中国科学院上海药物研究所和昆明制药厂(现昆明制药集团股份有限公司)等合作研发的蒿甲醚和蒿甲醚油注射剂，均先后通过新药审评，获得新药证书和生产批文，成为我国最早批准的3个一类新药。双氢青蒿素片是后来开发的。为了使我国生产的抗疟新药尽快进入国际市场，青蒿素类药物开始向国际新药申请的要求靠拢，将我国新抗疟药推向国际水平。
一、青蒿素栓的研发
1981年，世界卫生组织(WHO)在我国召开第四次疟疾化疗会议，会议提出“优先开发青蒿琥酯静脉注射剂，以解重症疟疾患者救治的急需”。但药品必须经由WHO认定符合GMP(国际标准的良好生产规范)的药厂制备，符合GLP(良好实验研究规范)和GCP(良好临床研究规范)要求的研究机构和医院重新进行药理、毒性、临床的研究。WHO专家对我国生产蒿甲醚和青蒿琥酯的药厂进行检查，却没有一家药厂符合GMP要求。因此，WHO不同意我国生产的青蒿琥酯直接用于国外临床试验，要求中国提供青蒿琥酯原料，由美国制成制剂以供进一步研究。我方则坚持独立自主的立场，不同意原料外流，合作被暂时搁置。
医药科研人员意识到，我国研发的青蒿素类制剂，与国际新药研制标准存在较大的差距，要走向世界必须提高自己的研究与生产水平。但是，以当时国内的研制技术条件和能力，在短期内做到符合国际标准有困难，特别是静脉注射剂难以迅速达到GMP标准。李国桥根据鼻饲和肛门灌注给药均可救治重危患者的原理和经验，建议两条腿走路：一方面对注射剂药厂按国际GMP标准进行改造，对已生产应用的青蒿琥酯静脉注射剂和蒿甲醚油注射剂按国际GLP和GCP标准重新进行实验室和临床研究；另一方面，研究青蒿素栓剂，让青蒿素尽快应用于疟区民众，尤其是用于救治脑型疟等重症疟疾。
1982年，中药研究所刘静明和李泽琳认为青蒿素若做成栓剂，能方便危重患者和贫困地区的儿童患者使用。于是和制剂室的沈联慈商量探索开展栓剂研究。当了解到南京药学院新合成的栓剂基质[聚氧乙烯(40)单硬酸酯，S-40]已批准生产，可以代替进口的可可豆脂，便以这种基质研制青蒿素栓。
青蒿素栓的研究，由刘静明、李泽琳和沈联慈担任课题负责人。中药研究所制剂室负责栓剂制剂工艺，供应临床用药，药理室承担药效、毒理(包括特殊毒性“三致”)和药代动力学研究，分析室负责建立栓剂中青蒿素的含量测定和青蒿素在体液中的含量测定方法，与药理室结合做药代动力学检测。由广州中医学院负责临床试验。1982～1984年，先后在海南岛用青蒿素栓治疗恶性疟358例(含重症疟疾32例)，在湖北枣阳[1]、深圳市和海南岛治疗间日疟共108例，疗效良好(见第六章第二节)。
“青蒿素栓剂治疗疟疾的研究”鉴定会于1984年10月在广州召开，从会上知道卫生部将要颁布《新药审批办法》，并把青蒿素指导委员会重点开发的青蒿素栓、青蒿琥酯注射剂和蒿甲醚注射液作为第一批一类新药审批对象，要求青蒿素栓按照将于1985年7月开始实施的《新药审批办法》的规定申报。1985年6月卫生部药品审评委员会化学药分委员会召开第一次新药审评会议，对青蒿素栓进行试审评，会后课题组按书面审评意见要求补充了资料。
1986年3月正式评审青蒿素栓剂，审评结果要求课题组在3个月内补充两项资料：①应该采用直肠给药途径做动物药效；②药代动力学研究要有健康人Ⅰ期临床的结果。待补做部分有关实验后，同意作为化学药第一类新药报卫生部审批试生产两年[2]。
课题组在补做动物直肠给药的试验时，李泽琳、杨立新、戴宝强等一组人在军事医学科学院微生物流行病研究所焦岫卿和宁殿玺的支持合作下，顺利完成实验。周钟鸣等进行的健康人Ⅰ期临床药代动力学试验，用分析室赵世善、曾美怡建立的高效液相色谱柱前反应的方法测定血药浓度。
课题组在申报青蒿素栓时才知道，必须同时上报原料药青蒿素的有关资料。课题组按申报要求的内容，采用了当年523任务时中药研究所和其他单位协作或以协作组名义公开发表的有关青蒿素理化数据、化学结构、规格标准等的研究资料，整理补充上报新药审评办公室。1986年10月3日，中药研究所获得青蒿素栓新药证书，并独家获得青蒿素新药证书。此结果背离了1979年9月中药研究所和五个兄弟单位集体获得青蒿素国家发明证书的事实，这是课题组始料未及的。
由于国内恶性疟患者已很少，生产厂家广州白云山制药厂没有在国内推广青蒿素栓，也没有去开拓国际市场，最终，青蒿素栓由Keith Arnold博士带去越南试用于临床，随后越南自行生产并应用于基层[3~5]。
(李泽琳 李国桥)
1. 蒿甲醚的发明经过
为了寻找比青蒿素疗效更高和注射剂型的新抗疟药，全国523办公室于1976年2月将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所。该所接受任务后，向合成化学室、植物化学室、药理室的523研究小组进行了具体分工。合成化学室负责青蒿素结构小改造；植化化学室负责青蒿素结构大改造和代谢研究；药理室负责结构改造化合物的动物筛选。合成化学室在已有的青蒿素化学反应研究的基础上，开展了化学结构和抗疟活性关系的研究，发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团。经鼠疟筛选还发现青蒿素的还原产物——双氢青蒿素的抗疟效价比青蒿素约高1倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，因此，合成化学室李英等又用双氢青蒿素合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物[6]。药理室顾浩明等通过鼠疟(抗氯喹虫株，肌注)试验，测定它们的SD90(抑制90%的疟原虫所需剂量)，发现几十个衍生物对鼠疟的效价几乎都高于青蒿素[7]。由于SM224(后命名为蒿甲醚)的油溶性大、性质稳定，鼠疟的效价是青蒿素的 6 倍，被选中为重点研究对象。
2. 蒿甲醚注射液的早期研发
植化组陈仲良等对蒿甲醚的生产工艺进行了研究，发展了用硼氢化钾替代硼氢化钠、双氢青蒿素不经分离直接醚化的一步法工艺。在完成药学、药理毒理、制剂等实验研究后，全国523领导小组批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验，1978年7～9月，广州中医学院523临床研究小组的临床试验证明，蒿甲醚的疗效很好。
为扩大临床试验，云南昆明制药厂承担了试制蒿甲醚的任务。1980年初夏，朱大元等到昆明制药厂参与扩大中试。该厂完成蒿甲醚及其油针剂的试产任务，为蒿甲醚大规模临床试验提供用药，后来成为蒿甲醚的生产厂。
1978～1980年，在海南、云南、广西、湖北、河南开展蒿甲醚油针剂临床扩大试验，共收治1088 例疟疾患者，其中恶性疟 829例(包括脑型疟 56例、抗氯喹疟疾 99例)，间日疟 259例。3～4天疗程总剂量 600～640mg，近期治愈率 100%，患者在24～48h内退热、疟原虫转阴，速度超过氯喹。追踪354例，月复燃率为 7.8%。1981年1月在上海召开“蒿甲醚治疗疟疾成果鉴定会”，通过了技术鉴定。随后，由云南省卫生厅批准试产试销。
3. 蒿甲醚注射液和其他剂型的新药研发
1985年我国卫生部颁布《新药审评办法》，按照《新药审评办法》的要求，青蒿素指导委员会组织有关单位开展了蒿甲醚的三致(致癌、致畸、致突变)试验；由广州中医学院三亚热带医学研究所按照GCP规范进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，共治疗恶性疟315例(其中脑型疟7例)，全部临床治愈，28天复燃率为7.4%，把疗程和剂量确定为5天疗程，总剂量480mg(见第六章第三节)。1987年9月上海药物研究所和昆明制药厂获得蒿甲醚原料药和蒿甲醚注射剂新药证书。
此后，昆明制药厂又相继开发出蒿甲醚胶囊、片剂两种剂型。1992年10月，蒿甲醚胶囊获新药证书；1996年蒿甲醚胶囊增加预防血吸虫病适应证，属五类新药并获得新药证书；1997年4月，蒿甲醚片获新药证书。
1996年，蒿甲醚获国家科学技术委员会颁发的国家发明三等奖。后来通过国际合作和交流，蒿甲醚被列入了世界卫生组织1997年颁布的第 9 版《基本药物目录》。蒿甲醚胶囊、蒿甲醚片和蒿甲醚注射液被收载于《国际药典》第3版第5 卷(2003年)和《国际药典》第4版(2013年)。
4. 昆明制药厂两个生产车间先后获得国际GMP证书
2002年，昆明制药厂最早的蒿甲醚合成车间获得澳大利亚药品管理局(TGA)的GMP证书；2005年，获得WHO的GMP证书。2008年，新建的蒿甲醚合成车间获得了美国FDA的GMP证书；2013年获得TGA的GMP证书。
5. 蒿甲醚注射液进入国际市场
昆明制药厂的蒿甲醚产品在20世纪90年代就进入国际市场，已成为联合国儿童基金会等国际组织的供应商，蒿甲醚注射液作为急救用药。现已被苏丹、尼日利亚、加纳等数十个国家列入国家抗疟用药政策或国家医保目录。并在缅甸、坦桑尼亚、巴基斯坦、也门等33个国家和地区注册或销售。
致谢：以上史实根据中国科学院上海药物研究所原科技处长张淑改和昆明制药集团股份有限公司提供的材料写成。
(李 英)
