风城黑鹰
善待自己的身体
这项工作错哪里？
今年感恩节几天之后的11月26日，一项生命科学，医学，伦理学的爆炸性新闻在全球范围内炸开了，这项与艾滋病病毒（人类免疫缺陷病毒，HIV)有关的新闻在世界艾滋病日(12 月1日）之前爆出，给世界艾滋病日30周年纪念蒙上了阴影。
这则新闻涉及一位叫贺建奎的中国非医生研究人员，一对刚出生的叫露露和娜娜的双胞胎，一个叫作基因编辑的技术(CRISPR-Cas9), 一段被编辑裁剪掉的基因 （CCR5）。
据称在胚胎时，这对双胞胎的叫做CCR5 的基因被拿掉了。这个基因是HIV 感染人体免疫细胞的重要通路，理论上这对双胞胎感染HIV 的机会就可能会减少。吃瓜群众听起来肯定很惊奇，象听天书一样，而且觉得有意义。然而，这则新闻却受到国际社会广泛的批评甚至遣责。中国官方甚至中止了这个项目的进一步实施。
那么吃瓜群众听起来有意思的东西为什么会受到全世界的科学家，伦理学家，包括美国国家健康研究所（NIH）的反对呢？因为它错在多方面。
一. 理论问题
HIV感染人免疫系统需要借助人的正常细胞分子， 即借“刀”杀人。CCR5基因编码的蛋白就是HIV要借的那把“刀”之一。另外一把HIV可借的“刀”是CXCR4， 这是目前知道的两把可借的”刀“，CCR5是一把常用的“刀”， 但有时， HIV不借它， 而是借用CXCR4。当然，是否还有其它的刀可借， 目前尚未发现，但不等于不存在。CCR5是趋化因子受体家族中的活跃者, 不仅与免疫反应，炎症和病毒感染有关，也与肿瘤的发生与扩散有关。
理论上，失去了CCR5的露露与娜娜很可能易患其它感染，如西尼罗病毒感染，甚致肿瘤。
二. 技术问题
在这之前，科学界已经有一个强烈的共识，即虽然我们可以拥有编辑人类基因组的技术，但因目前我们还不了解如何检查其安全性和有效性，所以不知道如何让使用该技术去合乎医学伦理。事实证明，贺今日的工作就是这种不清楚安全性，有效性，合乎伦理性的典型事件。
CCR5基因编码HIV在感染期间用于进入细胞的蛋白质。贺和他的同事使用了基因编辑技术，期望会产生较小量基因删除， 即剪掉CCR5基因。到目前为止共享的数据表明它们在产生某些缺失方面是成功的，但是是否使CCR5基因失活尚不清楚。
基因是DNA 片段。当基因翻译成蛋白质时，使用代码读取其DNA，其中DNA中的三个碱基编码一个氨基酸。如果基因编辑时剪去六个或九个碱基，则所得蛋白质将分别仅缺失两个或三个氨基酸。因此，它可以正常运行。如果基因编辑时没有能删除三的倍数 - 例如，如果它去除11或16个碱基 - 那么删除后的其余基因将无法正确读取。最终会转向相当于随机键盘敲出的蛋白质。
其中一对双胞胎，消除了15个碱基对，CCR5蛋白便缺乏5个氨基酸，但在其他方面是正常的。
第二个双胞胎有四碱基对缺失，这将导致10个随机氨基酸的短尾。其他细胞实际上会有一个额外的碱基，这也导致随后的氨基酸随机化，尽管在这种情况下尾巴长得多。
关键在于我们不知道这些蛋白质是否会像正常蛋白质一样，合成后并移至细胞表面；即使能移至细胞表面，HIV是否可以与它们相互作用。所有这些都可以测试，但贺没有说明这些测试是否已经完成。因此，人们不知道编辑的基因是否会实现阻止HIV感染的预期目标。
所以人们有理由耽心双胞胎的健康和安全。
三. 量化风险
事实上，两个双胞胎中的一个有不同的删除也呈现了这项工作的另一个令人担忧的方面：胚胎中的每个细胞都不是同时和同样地编辑的，得到的胚胎可以是未编辑细胞和对预期基因具有不同类型损伤的细胞的嵌合体。事实上，我们现在知道其中一对双胞胎也有一些细胞中一个基因的副本根本没有被编辑，这意味着这对双胞胎因此承担了基因编辑的风险而没有艾滋病毒保护的预期假设的好处。
这也意味着我们不知道这对双胞胎的孩子会继承哪些变化。
基因编辑的风险在于该过程有时会导致所谓的“脱靶”效应：基因组中其他地方的缺失或DNA的更复杂的重排。这些中的任何一个都可能潜在地破坏或改变不是编辑的预期目标的基因，这将对健康产生不可预测的影响。
为了检查这些，贺允许编辑过的胚胎发育到可以安全去除几个细胞的程度; 然后对来自这些细胞的DNA进行测序，并将序列与两个亲本的序列进行比较。
不幸的是，允许从这样的极小样本进行排序的技术效率相对较低。结果，他只能获得编辑胚胎的80-90％的基因组。如果剩下的百分比有损坏，他不知道。并且由于胚胎的镶嵌性质，甚至不清楚他获得的DNA序列是否代表胚胎的其余部分。
然而，在获得的信息中，有一个迹象表明已有脱靶损坏，贺的团队是知道的。即使损害可能影响基因活性或染色体结构，然而，由于它不在基因附近，贺决定工作继续进行。
总而言之，到目前为止可获得的数据表明，我们不知道经过编辑后的基因是否会真正保护双胞胎免受艾滋病毒感染，而这是该工作的目标。
其实目前已有其他有效的预防艾滋病感染和治疗的方法如口服抗HIV药物。即使使用基因编辑，也可用骨髓中的血液干细胞，而不是胚胎。
与此同时，这一程序使双胞胎面临着我们目前无法理解的风险。
正如威斯康星大学的生物伦理学家阿尔塔·查罗所说：“在听过贺博士的讲话后，我认为他说的是误导，过早开展，不必要，而且基本无用。”
威斯康星大学莫格里奇研究所的生物伦理学者奥索里奥（Pilar Ossorio）回应了她的担忧。 “贺创造的这些孩子将遭受她们不必遭受的痛苦与风险，而且我们不会从中获得好的科学信息。”
四. 国际伦理问题
上面描述的所有安全性和有效性问题已经被生物医学研究界广泛理解，并且它们足以使任何人不去尝试他到目前为止所做的事情。尽管人类基因编辑中涉及的各个步骤都已经完成，但这种犹豫已经存在。
“人们已经达成了非常广泛的共识，即我们不应该在胚胎上做CRISPR，”奥索里奥说。 “有许多人从未想过，但有越来越多的科学共识认为，在某些时候可能有充分的理由这样做。” 这些原因可能包括没有治疗方法的遗传性疾病。
但奥索里奥说，人们也认识到这种技术很容易，因此可以在很多国家进行这项工作。即使某些人被禁止，但想要追求这一目标的科学家有可能就会转移到一个拥有宽松规定的国家去做，这种情况发生在人类干细胞研究。有了这个现实，国际社会一直试图弄清楚胚胎中的基因组编辑何时适用时是否应该存在共同的规范。
Ossorio表示，这项工作涉及范围广泛，研究哪种疾病可以证明使用这种编辑是合理的，必须进行哪些安全测试以确保其使用最小化伤害风险，以及我们对动物的验证模型有多彻底。
五. 不知情的同意？（什么是知情同意书？）
涉及人类的实验的一个关键原则是知情同意（informed consent)：参与者只有在明确了解研究的原因，目的， 风险后才能进行。贺博士工作里的参与者是否完全了解情况存在着问题。
据说，贺博士将与参与者在线共享的知情同意信息放在他的服务器上，但服务器在过去48小时内一直处于停机状态。已经看过它的人表示它将基因编辑描述为在某些地方提供针对HIV的“疫苗”。
无论文件的内容如何，许多研究人员都不相信双胞胎的父母可以充分了解风险而同意向前推进，即使在明确其中一个胚胎不能免受艾滋病毒感染后也是如此。还有一个问题就是使用它来治疗我们已经知道如何预防和治疗的病毒性疾病。 “如果风险较低更好的替代防治方案存在，为什么有人会选择这个呢？”奥索里奥问道。 “这不合理。”这引发了一些问题，即父母是否有获得了足够的信息来做出理性的决定。
六. 美国如何做？
中国已在命令停止贺的工作。国家有关委员会认为这项工作“严重违反了中国的法律，法规和道德标准”。
这同样适用于美国吗？
目前，美国联邦政府禁止资助任何涉及编辑人类胚胎基因组的研究。尽管私人资源可能为这项工作提供资金，但任何研究人员都得放弃任何未来的联邦资助 - 任何参与该工作的机构也可能面临后果。
在商业方面，Ossorio表示FDA要求将包含基因编辑胚胎的任何应用视为非法，这意味着没有任何产品可以获得涉及此项目的许可。
但Ossorio也说，在这些限制中存在潜在的漏洞。 FDA管理医疗程序的能力来自联邦政府管理州际贸易的能力。不清楚FDA将拥有多少权限。
