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百岁老人与反应停

(2015-08-09 13:04:55) 下一个

2015年8月7日，一位老人在加拿大安大略省伦敦市女儿家中安详地度过了她的不朽的人生，她生于1914年，享年101岁。她就是弗兰西斯. 凯尔希（Francis Oldham Kelsey)医生和博士。

晚年的凯尔希过着安静的生活，鲜有人问津。但是曾经在FDA工作的她，因拒绝批准反应停（沙利度胺，Thalidomide)在美国上市，从而挽救了成千上万个儿童的生命，使一代又一代新生儿免于肢体残疾，这样的功绩让后人永世不忘，而且改写了FDA的历史，被称为二十世纪的女英雄。

首先回顾一下反应停的历史。1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了可能抗菌新药沙利度胺，后来Ciba放弃了该药因为发现它没有任何抑菌活性。然而一家所失为另一家所得，西德药厂Chemie Grünenthal却发现沙利度胺具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应，1957年10月反应停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，声称“孕妇的理想选择”。

如此好药，下一步自然要打入美国，这个过程应该是自然而然的，因为反应停已在其他国家已广泛使用，只须FDA橡皮图章了。然而过程却不是那么的一帆风顺。审批官员正是凯尔希。1960年8月，凯尔希受聘于FDA审校新药批准。当时在FDA做同样工作的共有七人，每年审批大约300个新药申请。

1960年秋，一间在辛西那提的名叫William S. Merrell 的药物公司获得了反应停执照并开始在1200名美国医生中送样本试验性推销，用的商品名是Kevadon。该公司仓库里已堆积了很多药物，急于将药物推向市场。正式申请书正好落入了凯尔希手中。

包括凯尔希在内的FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠, 于是凯尔希开始怀疑它的可靠性。

随后在1960年，人们發现欧洲新生儿畸形比率异常升高，很多新生儿缺胳膊少腿的，或者短胳膊短腿如同海豹脚蹼（seal' flipper，或者称Phocomelia), 这一现象引起了人们高度关注。进一步调查发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现正相关，遂对反应停的安全性产生怀疑，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

凯尔希数次拒绝了Merrell公司的申请，每次拒绝时都要求该公司能提供更多的包括毒理，强度和纯度等数据。该公司为此很恼怒，甚至向她在FDA的上司投诉，称凯尔希是官僚的找茬者（bureaucratic nitpicker)，指责她是“易烦恼的，顽固和不讲道理的”。凯尔希最终拒绝了反应停在美国市场的准入。这个审批过程持续了19个月。

1961年11月Chemie Grünenthal终于决定撤回西德与其他国家市场上所有反应停。期间由于在46个国家广泛地使用沙利度胺，有数千儿童胎死腹中，万余名畸形胎儿出生。由于这一事件，Chemie Grünenthal支付了1.1亿马克的赔偿。这一事件被称作反应停事件，该事件让科学界意识到药物的立体异构体在人体内有不同的生理活性，也对人们认识药物不良反应以及建立完善的药品审批和不良反应检测制度起到了重要作用。并且在医学生各种board考试中，关于反应停的副作用总是少不了的考题。Merrell于1962年3月撤回了申请。在美国小规模使用期间，至少有17名新生儿患有反应停引起的出生缺陷。

正因为凯尔希的细心，严谨与执着，从而避免了千千万万新生儿死亡与畸型。正因为反应停事件，肯尼迪总统在1962年签署了更严格的药品监督法，要求新药批准前进行分期临床试验，即一期，二期及三期等，要求受试者在参与临床试验前签署informed consent ，要求向FDA通报所有副作用并允许FDA监督药品广告。

因为她的杰出工作，肯尼迪总统于1962年授予她国家最高的“联邦市民服务奖”，称她阻止了出生缺陷的巨大悲剧的的发生。

既然是百岁老人，不妨读读她的的身世。凯尔希1914年7月24日出生于加拿大British Columbia 温哥华岛的 Cobble Hill, 父亲叫 Frank Oldham, 母亲叫 Katherine Oldham。她处女名是France Oldham, 在加拿大McGill大学学习药理学专业。1934年获得学士，1935年获得硕士。随后到芝加哥大家药理学教授Eugene Geiling手下做研究助理。当时一个小故事：Geiling 教授没有面试凯尔希，不知其是女的，错误地将她名字Frances，误写为男性Francis，在给她写的信中冠以“Mr.Oldman"。在2010年凯尔希告诉纽约时报时说，在那个年代，女性找工作似乎是对男性的侮辱，因为为养活妻子小孩是男人的事情。但Geiling教授却给予她极大的鼓舞，让她接受那么的工作，在签名后特别用括号附上女士之称。

在芝加哥大学Geiling教授那里，凯尔希参与了一项调查新药致107例病人死亡研究。该药是用于治疗链球菌感染的一种合成液体叫作Sulfanilamide。生产该药的公司是SE. Massengill,在沒做充分的试验后，草草地将该药推入巿场。那时，FDA对药品的法规寒糊不清，基本上是套用食物安全法。凯尔希在动物试验中发现Sulfanilamide可致大鼠停止生长并最终死亡。结果发表后引起全民对该药物公司的公愤。导致国会通过了1938年联邦食物，药品与化妆品法，加强政府对药品的监督。Massengill公司因此被处以两万六千美元的罚款。

1938年她获得芝加哥大学博士学位并留校任职。1943年与药理学同事Fremont Ellis Kelsey 结婚。婚后又在芝加哥读了芝加哥大学医学院，于1950年在医学院毕业。毕业后她们去了南达科达大学教药理。尽望她很长寿，她先生却在1966年死于心肌梗塞。1954-1957她在大学教药理，接下来三年，她在私人诊所看病。1956年归化为美国公民。1960年因丈夫到NIH工作而迁往华盛顿，同年就职于FDA。

1963年，凯尔希被任命为FDA药品审批部主任，随后1967年至1995年凯尔希一直担任FDA科学审批办公室主任。然后，她转到FDA药物评估和研究中心任职10年至90岁时才退休。

就在她逝世前一天，凯尔希还被加拿大授予加拿大总督功勋奖（the Order of Canada)。

2000年，凯尔希进入了美国国家妇女名人堂，在名人堂里，她与Hellen Keller, Eleanor Rooselvelt, Nargaret Mead等著名女性齐名。

科学就是科学，昨天禁止在孕妇身上使用的药，现在又获得了新生。

1965年，一名以色列医生發现反应停对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。进一步的研究显示，沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。

1998年7月16日，美国FDA批准沙利度胺用于治疗麻疯性结节性红斑。

2006年，FDA批准它用于联合治疗多发性骨髓瘤。