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中国学者找到新冠病毒的新受体CD147

(2020-10-18 20:39:37) 下一个

发现CD147作为新冠受体的第四军医大学教授陈志南(Zhi-Nan Chen)。

中国第四军医大学的Zhi-Nan Chen(陈志南)实验室,找到新冠病毒的另一个受体CD147, 文章还是网上在线发表,这是新冠研究领域的里程碑式的进展。CD147为细胞的跨膜蛋白,拥有免疫球蛋白的结构域,曾经被证实在肿瘤发展,疟原虫侵入细胞和病毒感染过程起重要作用。Zhi-Nan Chen实验室以前观察到,CD147能促进新冠病毒侵入细胞,现在证明CD147为新冠病毒的受体。

具体实验证据:CD147能与新冠S蛋白结合,共免疫沉淀证明它们的相互作用,应用CD147抗体能封闭它与S蛋白的结合和新冠病毒的增殖,应用免疫电镜发现CD147和S蛋白共同存在于感染细胞内的病毒颗粒中。这些为令人十分信服的实验证据,国际大组Muus, C. et al最近发文认可了陈教授研究组的发现,并且通过测定认为CD147与新冠病毒S蛋白结合的亲和力低于ACE2与S蛋白的亲和力(CD147: Kd 0.185 uM对hACE2: Kd 15 nM,低10倍左右)。

这是继石正丽研究组发现ACE2为新冠病毒受体后,又一项纯粹来自中国科学家的重大贡献,必将对新冠病毒的机理研究和药物治疗产生深远的影响。我在石正丽找到ACE2的那一刻就怀疑是否会有更多的受体,现在更预测还会有其他未发现的受体或辅助受体。ACE2因为其在全身的广泛分布使新冠病毒能导致各系统的损伤,现在又来了一个CD147, 将会令人更加头痛。让我们向远在中国西安的科学家致以衷心的祝贺,他们的努力正在改变人类对新冠病毒的认识。

我察觉的一个现象是Zhi-Nan Chen (陈志南)在海外发文时仍然沿用第四军医大学的原名。本来就应该是这样的,几十年的心血不能随着一夜的改名而灰灭。

中国学者发现新冠新受体CD147的工作,已经在世界科学界引起了广泛的关注。我们尤其欣慰的是,在美国和欧洲科学家全力投入新冠病毒的研究领域后,这项重大突破再次产生于中国,还是在中国科技不太发达的西北地区的西安。现转发我与同济海外校友讨论这项激动人心的发现的对话,有些很有意义的建议或许对新冠病毒的发病机理研究和防控有帮助:

同济海外牛人:“我的一个坚定的立场:对于一个致病范围和致病机理还不(完全)明白的传染病,让更多的人感染以达到什么“群体免疫“,或者说什么我们有“神药“而忽悠“这病不可怕“,或者说打安全性还未证实的疫苗就可万事大吉,这些都是不可取的。如果这个病毒不是自然进化而来,也找不到非人类的宿主,让更多的人感染就是对人类的犯罪!”

我的跟帖:“基本都同意,点赞????,虽然最后一点新冠因失误而意外泄漏的可能性有,但是不大。除了ACE2和CD147作为受体帮助新冠进入外,现在还发现好几种proteases (蛋白酶)能够帮助新冠病毒攻膜,这些蛋白酶多是机体的,这个病毒abuses人体的系统到了极致。另外一点,雾里看花审视天朝的科学,西安那地方都有State of art先进的科学:抑制性CD147单抗,immunoprecipitation和免疫电镜。天朝现在是包括院士在内的骗子和实干科学家共存的国家,这对后者十分不公平。我瞧得起的人和留言才会被引用,为一种荣誉,我视思想为黄金,你这个留言我肯定会转发。[ThumbsUp][Shake]”

同济美国资深医生校友:“高血糖和流感病毒A可以增加细胞CD147的表达,这也有可能是COVID-19糖尿病病人的高死亡率的原因之一,以及为什么目前接种流感疫苗比以往更加重要!大部分呼吸道病毒感染引起的是lymphocytosis,而SARS-2象HIV感染一样导致lymphopenia 。尽管SARS-2感染引起的cytokines, growth factor, chemokines 等的变化也许是导致lymphopenia 的原因之一,但我一直怀疑SARS-2是否利用其它膜蛋白或受体直接感染了lymphocytes,就象HIV利用两种不同的chemokine receptors,CCR5和CXCR4一样。没有时间读wang的文章,不知道anti-ACE2受体的抗体是否也可以blockCD-147介导的COVID-19感染。我推测CD-147和ACE-2受体很可能接合病毒S蛋白上的不同位点”。

我的跟帖:“CD147把新冠拖回到免疫系统了,我长期推测是新冠诱导的免疫过激反应杀死了淋巴细胞。现在还不敢随便应用抗ACE2的抗体于新冠治疗,因为ACE2的生理功能太广泛太重要了,现在是应用抗S蛋白的抗体去封闭它与ACE2的结合。这是Wang的文章,很精采和欣慰中国产生好的Science, 我是看Skip Virgin 引用Muus文章才顺藤找到Wang的原始发现的,以后遇见Skip要与他提出这个事实,中国作者在这方面太吃亏了。Skip Virgin应该引用Zhi-Nan Chen最原始的论文”。

同济海外牛人:“有意回避东方原始发现是西方主流科学的顶奸做法之一”

同济美国资深医生校友:“我的意思是体外实验anti-ACE2受体实验。刚才google 一下,CD147在T-cells上有表达。尽管还没有实验证据表明COVID-19直接感染并杀死T-cells,但至少这种可能性现在变得越来越有可能,也多少印证了我以前的推测”。

同济美国资深医生校友:“以前我推测COVID-19使用ACE2受体进入细胞,这随后很快被石正丽组证实。但让我困惑的是新冠病人早期甚至严重的lymphopenia不能得到很好的解释,因为lymphocytes应该没有ACE2受体,而SARS-2中的细胞因子风暴中的成份过于复杂,对淋巴细胞proliferation 的影响就更难以有可信服说服力。所以,我希望并推测有其它的受体或机制导致lymphopenia。Wang的文章及我刚google 到的T-cells 表达CD-147,部分解达了我的疑惑!”

我的留言:”找到淋巴细胞的新冠受体能帮助我们理解,但是ACE2也在淋巴细胞上表达,虽然远没有在上皮细胞上表达得那么高??”

同济美国资深医生校友: “谢谢!以前以为巨噬细胞也像血管内皮细胞或其他组织的上皮细胞一样表达ACE2,但后来发现错了,想当然认为血细胞不表达或至少不表达有生理作用的ACE2。还是应该先做些google search。[Grin][Shake]????”

我的留言:”这些过多的是RNA-Seq的data, 我确实沒见过ACE2在淋巴细胞表面表达并且具有功能意义的论文[Shake][ThumbsUp]”

同济美国资深医生校友:”刚抽空读了一下Wang的文章。如果在CO-IP实验中,能够进一步使用人源性肾细胞(象Hek293,assume表达both ACE2 receptors & CD147),而不是非洲猴原性的肾细胞(Vero E6)来做实验,并用anti-ACE2 AB染一下可能就更好了!至少可以提供一些信息,即CD147是除了做为独立的膜病毒受体外(弱结合性),是否还可以做为辅助受体与ACE2受体或其它膜蛋白)共同作用(强结合性)。这种关系应该被研究清楚,因为这对病毒的致病机理和治疗都非常重要!(不知道Vero E6是否表达ACE2 受体并结合SARS-2)”。

同济海外牛人:“真科啊!这样的交流值得看!”

同济美国资深医生校友:“可能为了早发表,赶时间,实验做的粗了点。但发现CD147可做为SARS-2的受体本身与证实ACE2受体为病毒进入细胞门户一样意义重大。也许他们是受到了其他病毒研究的提醒,因为CD147也是其它一些病毒的受体象麻疹病毒。所以,眼界开阔对科研真的很重要![Shake]”

我的留言:“像CCR5 那样的辅助或共同受体的想法很吸引人,但是也仅限于一定的细胞群。虽然CD147也表达在肺泡细胞上,但是我的感觉它更多的功能是在骨髓源性的细胞,白细胞,而ACE2的表达谱带要广泛得多。非常有意思的是,四环素类药物doxycycline 能够抑制CD147的表达。CD147拥有Proteases(MMPs)的激活功能,对疟原虫钻进红细胞重要(补体受体CR1也有此功能),还有其他的蛋白酶像TMPRSS2也能促进新冠病毒的侵入,相当于受体的功能。寻找特异性protease inhibitors是很专业的话,虽然已经有不少在临床上用,像Kalbitor。这篇文章给了Wang et al对于发现CD147受体的全部功劳:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167302/#Sec2title”

摘自上文:“In addition to ACE2, Wang and co-worker [8] recently demonstrated that SARS-CoV-2 SP also binds to CD147. They used Meplazumab, an anti-CD147 humanized antibody, co-immunoprecipitation, ELISA, and immuno-electron microscope to demonstrate the new CD147-SP route of viral invasion. This discovery provides a key target for the development and administration of specific anti-SARS-CoV-2 drugs.”

我的留言:“这好像是我昨天写的评语,可是我今天才看见此文。[ThumbsUp][Shake]”

我的留言 :“John Atkinson 发现的CD46就是measles receptor ??, 当时这篇Cell文章在1993年发表时引起高度重视。关键抗体和实验方法均来自Atkinson, 但是他不要求或拒绝署名,致谢就可以了。[ThumbsUp][Shake]”

同济美国资深医生校友:“CD147让我有兴趣的另一个原因是我一直对COVID-19 中的神经系统的损伤包括味觉的丧失感到迷惑,因为SARS-1和MERS应该都使用ACE2但无神经系统损伤症状。而CD147是一些嗜神经损伤病毒受体包括Measles。所以,COVID-19 中的神经损伤是否由于CD147介导(病毒或病毒介导的免疫损伤?)的应该研究一下。很期待西安组的后续研究!”

我的留言:“好主意[ThumbsUp][Shake]。只有通过我的公众号匿名传递你的ideas了。朋友告诉我,国内生物医学领域的群里热踪读一个叫雅美之途的家伙的文章[Chuckle][Laugh]”

同济美国资深医生校友:“看我刚找到的!已被证实了!SARS-2/CD147 interaction might be molecular basis of COVID-19 associated lymphopenia.”

我的留言:“确实如此,你这气质和水准特别适合于申请NIH Grants,只当医生可惜了[Chuckle][Chuckle]:“The mechanisms proposed in our study encour- age research on CD147 involvement in SARS-CoV-2 in direct invasion to T lymphocytes and associated lymphopenia.”

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