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人体对新冠病毒的免疫应答和疫苗制备

(2020-06-23 20:24:13) 下一个

最近Cell和其他杂志的文章发现,人体内存在针对新冠病毒特异性的T淋巴细胞。现将我应朋友要求解释这些研究进展的内容整理成文,这段时间不禁反问自己,我怎么弄成一个为芸芸众生解释免疫学的科普人士了?

这些研究当然含有激动人心的发现,15/18=83%的新冠病人产生了强有力的辅助T细胞,这对疫苗的发展意义重大,因为疫苗的目的就是刺激B细胞产生抗体和以T细胞为主体的细胞免疫反应。但是我对这些结果不是太惊奇,因为它们能很好地解释石正丽发现的五例新冠病人血清中含有中和抗体的原创性发现,她们的小样本能100%产生抗体,而这些抗体的产生是需要T细胞的帮助的。

辅助T细胞也具有其他功能,像活化杀伤性T细胞、产生细胞因子和成为炎症效应细胞。另外,一群具有调节功能的T细胞(Tregs)也属于辅助T细胞的范畴,Tregs是免疫系统的重要抑制因素。作为免疫学近期最重要的发现之一,Tregs是日本学者通过切除胸腺而鉴定出来的。他们的文章发表在Journal of Immunology, 这就是我们累见不鲜的现象,很多改天换地的发现是发表在实在的专业杂志而不是商业运作的大牌杂志上。他们的发现创造出科学发现的范氏跳跃后,其他跟进的研究者才得益发些大牌杂志把领域做到成熟,但是科学史学家的责任就是去理清那些最为原始的开天辟地的发现。

那篇Cell文章还发现新冠病毒也能有效地刺激机体产生杀伤性T细胞,诱导率多达70%。这是直接参与杀伤感染新冠病毒的细胞,他们通过释放自己细胞滤泡里的酶去加入战斗,感染的细胞破裂后则被职业吞噬细胞清除。新冠诱导T细胞和抗体产生的强度惊人,这多少解释了为什么新冠的传播指数那么高,但是死亡率只是一个大流感。话又要说回来,正是因为新冠诱导的免疫反应如此强烈,这给机体调节或抑制免疫系统的功能带来了巨大的挑战。这是为什么病毒减轻或消退后,免疫系统开始做坏事去攻击自身组织,机体出现Kawasaki、血栓或心脏等器官的受损。

我这段时间通过自己的研究,在confocal显微镜下看新冠感染的肺组织。几乎全肺都是侵润的炎症细胞和渗出的液体,填满了肺泡间的空腔,无法进行气氧交换,我当时就感叹这不要人的命还会做什么?曾经有人问我是希望得癌症死还是新冠感染死?我说癌症,因为新冠病人有些是窒息死的,死的过程非常痛苦。

至于文章发现在未感染的人群也含有相当数量的新冠刺突蛋白特异性T辅助细胞,高达34%。那可能是因为其他冠状病毒的同源蛋白所致,也可能是免疫识别出了问题,MHC Class II膜蛋白通过与外源蛋白的小片段结合后呈递给T细胞的时候出现了非特异性,人们在测定新冠抗体时也发现了这种非特异性。这或许可以解释世界版土上卡介笛计划免疫的高接种率与低新冠感染所呈现的相关性。

免疫学里有个十分独特的现象,那就是只有你自己的T细胞才能攻击存在于你身体中被新冠病毒感染了的细胞。你的T细胞不能当自愿者去攻击张三或李四被病毒感染的细胞,这里完全是自扫门前雪。将细胞免疫攻击限制在自己体内,这也是细胞免疫治疗的困难之处,需要个体化的治疗,也就是要努力去寻找与肿瘤抗原结合的自身MHC蛋白质。我们可以称之为免疫应答的自私机理,还具有生物学的基础。

这个免疫系统先识别自身后再识别外源物的现象叫MHC限制性,为特异性免疫识别的生物学基础,有点“知己知彼 百战不殆”的哲学内涵。该项研究获得过诺贝尔医学奖,为瑞士外科医生和澳大利亚兽医师在澳大利亚发现的。他们应用的是一种脑炎病毒,当时他们甚至没有固定的教授职位,在澳大利亚的堪培拉相遇。华大教授Emil Unanue因发现只有被切割成小片段的多肽才能与MHC结合,与上面的诺贝尔奖擦身而过,他们同获拉斯卡奖。

现在要对不起非专业人士了,因为我要说些专业知识。T细胞对细胞拥有反应的物质是病毒多肽与MHC结合的复合物,这些复合物是通过抗原提呈细胞传递给T细胞的。辅助性T细胞识别MHC II和病毒抗原结合的复合物,杀伤性T细胞则识别MHC I和病毒抗原的复合物。MHC拥有广泛的细胞表达谱带,特别是MHC I几乎在所有具有细胞核的细胞,而MHC II则多存在于巨噬细胞等抗原呈递细胞上。MHC和抗原复合物还可以转移到传统的抗原呈递细胞上,以刺激T细胞,这在免疫学上被称为交叉抗原呈递(cross-presentation)。

对于疫苗的研制,整个世界相当的desperate或不顾一切。但是美国Moderna公司的疫苗进展确实是个好消息,与Sorrento的那个水货抗体不可同日而语。传出消息Sorrento的复旦出身的CEO甚至可能面对诉讼的麻烦,因为他夸大进展以抬高股价。疫苗是真正的game changer,但是人类面对很多病毒感染做不出疫苗,至今无艾滋和丙肝疫苗。再给疫苗泼点冷水,我们仍然不知道新冠刺激的免疫保护力能持续多久。Moderna是最早做新冠疫苗的,当时在西雅图免疫自愿者时就让我们充满期待。现在mRNA疫苗之先进与神速令人难以置信,沒有注射病毒蛋白,mRNA在体内合成抗原,所以安全性有保障,可以跳过动物实验直接上临床。什么东西就怕有比较,也庆幸美国这次被拖下水,为全世界人民带来希望。

网友这样问我:“有人说Moderna 这种mRNA 疫苗不适合大量生产,是真的吗?“。

我理解的是恰恰相反,一旦证明有效,更容易标准化批量生产。这里关键是找到刺激机体产生中和抗体的中和抗原,这个中和抗原己经被石正丽研究组找到了,为冠状病毒膜上的皇冠Spike刺突蛋白。然后是设计程序编码刺突蛋白的mRNA, 这个过程已经工业程序化了,容易标准化大量生产。这里mRNA没有太多的免疫源性,但是它们一旦在机体里能合成病毒蛋白,机体就将这些病毒蛋白作为外源物攻击。mRNA疫苗的好处是相对安全,并且还能够刺激innate immunity arm, 不仅仅刺激adaptive immunity产生抗体和T细胞。mRNA容易降解, 所以副作用小,但是这也导致它在传递过程中不稳定。该疫苗刺激的抗体产生水准甚至超过了恢复期病人的血浆,当然人体总有一个平衡,太多抗体也会做坏事的。

顺便讲一点巴斯德关于疫苗为什么有效的科学假设:巴斯德认为病原微生物在机体的存活只需要很少的代谢营养物,减毒株的疫苗进入机体消耗了这些营养物,后续感染的微生物就不能成活了。这是当时最为先进的免疫学理论,现在看来似乎完全错误。如今崛起的代谢免疫学,或许能认巴斯德为老祖宗了。

朋友问及德国的疫苗制备是不是特别厉害?德国和法国是免疫学的故乡或发源地,近代单克隆抗体也是德国人在英国剑桥发明的。英国人Edward Jenner最早用天花接种实践疫苗,更为古老的免疫概念应该来自我们古老的中国,只是都没有形成理论。柏林拥有当代世界上最著名的B细胞免疫学家,疫苗研究当然也是很强,但是新生的疫苗制备小公司,仍然是美国厉害,特别是波士顿一带和美国西海岸。

我们对像陈薇教授这种自吹里程碑式贡献的人要格外警惕,我们需要记住她做的事和她吹的牛。弄了半天还是含有其他病毒载体的疫苗, 混杂的蛋白与核酸,居然不做动物特别是灵长类实验就往人身上打。还是我的美国免疫学朋友说得一针见血:“跳过灵长类直接上临床试验没有问题的。可是用腺病毒始终逃不过抗Ad抗体这一关。还有就是国内铺天盖地"研制成功"的宣传,就好比前几天百分百有效的狂欢,都跟打了鸡血似的”

世界上的很多事情,只能拥有比较才能让人有思辩的基础。我们知道新冠拥有惊人的传播指数,R0达5.7。三月初纽约爆发新冠后即成指数增长,这是不以人的意志为转移的,全世界都是面对的相同病毒,不分种族宗教和南北半球。天朝京城爆发后只有百人感染,你这不是考验我们的智商吗?我们同时也知道新冠病毒拥有超强的免疫原性,也就是刺激机体产生抗体和免疫性T细胞的能力。我们看到的很多实验疫苗,无论从北京所和我以前学习的武汉所的灭活疫苗,陈薇教授的腺病毒载体疫苗还是美国更先进的信使RNA疫苗,都能产生很高的抗新冠抗体。现在的问题是各类疫苗的安全性,因为我们前几天与世界上屈指可数的病毒免疫学家华大教授Mike Diamond电话会议时,他说出了我们都认同的观点:新冠令人头痛的地方是它诱导自身免疫攻击的能力,他以前做West Nile和登革病毒,很少见到这种情况。

现在伊朗都测得出20%的人拥有新冠抗体,揭示他们拥有上千万的人感染过新冠病毒,充分证明新冠在死亡率上低于1%。托尼的判断正确,仅从死亡率上看,新冠就是一个大号的流感。美国也是,大部分无家可归者都是新冠阳性,所以我们在圣市森林公园走都要离他们远点。武汉却测不出高比例的抗体,令人百思不得其解,可能是武汉人大部分拥有免疫缺陷症?

Emil Unanue

北京的朋友别害怕,二百多例不算什么,看看我们万例的密苏里,外面餐厅像巴黎,不戴口罩[偷笑][偷笑][呲牙]

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阅读 ()评论 (3)
评论
menmei 回复 悄悄话 Antibody: Sorrento 好像有点不靠谱,其它几家呢?REGENERON, Vir, Amgen, Distributed Bio.
汤姆爷爷 回复 悄悄话 大大的谢谢 !你的高级,通俗的科普!
Chickred 回复 悄悄话 “混杂的蛋白与核酸”,应该是指灭活的病毒吧?这应该不是问题,因为许多疫苗就是这样做成的。直接往人身上打,包括往她自己身上打是有风险,但面对疫情恐怕也是不得已。这应算是舍己为人。现在已经过了二期临床,初步说明安全有效。如果过了三期,是不是证明她的贡献是真的?
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