解读Paxlovid

Paxlovid （nirmatrelvir+ritonavir）杀病毒的机理：很多RNA病毒（包括艾滋病毒和冠状病毒）都产生一条很长的蛋白链，然后由病毒的蛋白酶把它切割成若干功能蛋白。没有这些功能蛋白新冠病毒便不能繁殖。nirmatrelvir抑制病毒的蛋白酶使它不能切割，所以能减少病毒繁殖。

口服药通常在我们肝脏和消化道解毒。解毒（detoxification）是一个把我们体内的有害化合物转换成无害化合物的过程，也包括把不容易排泄的有害化合物转变成容易排泄的化合物。解毒基本在肝脏进行。我们肝脏和小肠分泌一类解毒的酶（CYP3A）分解nirmatrelvir。为了维持nirmatrelvir在体内的浓度，ritonavir抑制CYP3A这一类酶的功能，使得我们肝脏的解毒功能降低。Paxlovid中的两种成分（nirmatrelvir和ritonavir，以及它们的分解产物）都通过肾脏排除。

明白机理后就可以理解Paxlovid的适用性和副作用。如果病人的肾脏有问题，就不应该使用Paxlovid。同理，如果病人的肝功能有问题，如CYP3A这一类酶本来就不够，不能有效解毒，Paxlovid中的ritonavir就会使病人雪上加霜。很多药是通过CYP3A这一类酶解毒（降解）。如果病人吃某些需要CYP3A这一类酶降解的药，那么口服Paxlovid就等于大大增加了这些药的剂量。Paxlovid的药盒里通常会列出这些药。如你必须吃这些药就不要吃Paxlovid.

Paxlovid 确实能杀新冠病毒，但也有一系列副作用。冠状病毒的蛋白酶有一些独特的结构是我们细胞中的蛋白少有的。如果nirmatrelvir对冠状病毒的蛋白酶有极高的特异性，那么它对我们细胞的影响就有限。但我们细胞里有千千万万的蛋白质，而nirmatrelvir也可能与我们体内的正常蛋白相结合而抑制或增强他们的功能而产生很多难以预测的副作用。最终副作用如何，还是要通过临床试验来解答。ritonavir也一样。但ritonavir在上世纪八十年代就已经用来治疗艾滋病人，所以相对安全。

医药公司总是以商业机密为借口不肯公开具体的临床试验数据。就是Pfizer和Moderna的新冠疫苗的临床数据都还没有完全公开。Paxlovid也是一样。根据Pfizer自己发布的简报，可以看出一些偏颇。比如吃安慰剂的病人（对照组）因为病情加重而退出实验的是吃Paxlovid病人（试验组）的两倍多。Pfizer是想通过这以数据说明Paxlovid的副作用不严重（即副作用似乎比吃安慰剂的还低）。但这结果也可能是因为对照组里的病人本来重症率就高于试验组，所以试验组里的病人理所当然地应该康复的快一些（即Pfizer报导的药效有可能被高估）【1】。

总而言之，如果肝功能和肾功能正常的话，感染新冠病毒后马上吃Paxlovid应该是利略大于弊。但五谷米养百样人，权衡吃药的利弊因人而异，在任何时候都不容易。

祝大家新年平安。

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【1】为什么吃安慰剂的对照组会比吃Paxlovid的实验组有更多人觉得有强“副作用”而退出？有两种解释：

Pfizer的解释：Paxlovid药效好而且评估准确。实验组病人症状减轻，所以少有人退出实验。对照组病人症状加重，多人以为是药的副作用而退出试验，其实是因为没有吃到真药而病情加重。（该解释本身完全合理）

另一解释：病人退出试验时药效还没发挥出来，而安慰剂则根本不会引起副作用，所以强“副作用”和Paxlovid或安慰剂都没关系。强“副作用”其实就是强症状。对照组比实验组有更多人因强“副作用”而退出，其实是因为对照组的强症状病人比实验组的多。比如实验组的老人更少，或女性更少， 或某易感种族的病人更少，等等。实验人数有限时，应该用stratified randomization 而不是简单的randomization. （该解释和批评也完全合理）

后来独立的试验结果：Paxlovid 有效，但效果比Pfizer报导的低，说明Pfizer临床试验的randomization是有问题的。（当然Pfizer也可以说是这些独立试验的randomization有问题，但Pfizer还没有反驳。）