三步两桥走天下
真正的自由，不在能知，乃在能行
高血脂是大家谈之色变的“富贵病”之一。围绕着它的故事，串起了过去几十年来人类了解自身奥秘、改善自身健康的英雄史诗。其中既有好奇心的驱使和头脑里的灵光一现，也有金钱的诱惑和市场力量的无坚不摧；它串起了医生、科学家、商人、监管机构…代表着所有人的梦想、努力和光荣。
王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员，国家青年千人计划和浙江省千人计划入选者）
“三高”富贵病
现代人对“三高”这个名词大概都不陌生。以“高血压”“高血脂”“高血糖”为代表的疾病伴随着中国工业化的进程慢慢从王谢堂前走进寻常百姓家，从中心城市走向集镇农村。使得许许多多与笔者父母同辈的中国人在终于庆幸自己可以不再挨饿、不再需要为一家老小明天的口粮担忧之后没多久，就不得不开始面对一个严酷的现实：吃饱肚子，真的只是走向健康生活的第一步。
很多人不得不开始艰难地学习这些可能听起来很生涩的名词：胆固醇、饱和脂肪酸、收缩压舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白、极低密度脂蛋白、血管紧张素转化酶、二甲双胍、阿托伐他汀……不得不开始艰难地改变自己形成于饥饿年代的顽固饮食习惯，开始少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总量……而这样的改变并不容易。
其实，这些年来在报纸上、网络上、微信上流传的各种各样的降血压、降血糖、降血脂的“偏方”“秘诀”“小窍门”，恰如其分地反映了中国人的集体焦虑：面对上面这些仿佛外星语言的生涩名词，以及近乎颠覆价值观的各种“健康”说法，我该相信什么？我该怎么办？有没有简单的、能让我听得懂记得住的方法，一劳永逸地解决困扰我健康的问题？
遗憾的是，至少到今天为止，科学家们和医生们对这些问题并没有得到芝麻开门式的、通俗易记、一劳永逸、而且费用低廉的解决方案。从某种程度上，这也更进一步加重了我们对自身健康的集体焦虑，并助长了各种似是而非甚至是谋财害命的信息的扩散。
从历史来看，“三高”及其可能导致的动脉硬化、心血管系统疾病、糖尿病、以及各种后续慢性疾病（也包括癌症），将几乎是宿命般地会长期、深刻影响每个普通中国人的生活。这是基于如下的事实：如果比较美国1900年和2010年、跨越110年光阴的流行病学数据，我们可以发现，一个多世纪前人们谈虎色变的许多致命疾病已经被成功地封印在实验室或教科书里：肺结核的每十万人死亡率从194.4人降低到不到1人；消化道感染每十万人的死亡率从142.7人降低到3.3人；总体而言，1910年时接近一半死者要归咎于感染性疾病；而到今天，多谢抗生素、多谢各种疫苗的发明、多谢社会组织和动员力量的增强，仅有不到3%的死者是源于感染性疾病。而与之形成鲜明对比的，心血管疾病的死亡率始终在缓慢上升：从每十万人不到150人上升至约200人！
当然，我们必须承认，心血管疾病的死亡率上升，很大程度上是源于人均寿命的延长；客观地说，是科学、临床医学和社会组织力量的进化，使得许多可能在一百年前因为感染性疾病和意外事故早逝的人可以安全的活到罹患心血管疾病的年纪（类似的例子还有癌症）。但是这个事实本身就雄辩地说明，随着社会发展程度的提高，未来的中国人也极有可能像今天的美国人一样，面临着心血管疾病的长期挑战和困扰。
事实上，中国卫生部的数据已经显示，携带“三高”症状的中国人可能已经超过3亿人，而心血管疾病也已经成为威胁现代中国人健康和生命的头号杀手。
因此，在接下来的系列里，我们就一起聊聊和“吃”有密切联系的“高血脂”。
“隐形杀手”高血脂
高血脂是一种名为高脂血症（hyperlipidemia）的疾病的通俗叫法（其他的类似叫法例如“血脂稠”、“血脂粘”等等）。简单来说，高血脂就是血液中脂类物质含量过高而产生的疾病。除了极少数的遗传性家族性高血脂患者外，绝大多数高血脂的发病与其后天生活环境有密切的关系。大量的流行病学分析还告诉我们，肥胖、酗酒、糖尿病是高血脂最重要的诱因。
高血脂患者的血液样品。黄色的脂类物质漂浮在红色的血浆上方。
应该说，公众对高血脂危害的理解也基本到位。血液中流动的脂肪会减慢血液在狭窄血管内的流动速度，慢慢的，脂肪颗粒会在血管壁内侧聚集和沉淀。感谢进化造就的完美身体，对于不那么严重的脂肪沉淀，我们身体的免疫系统（特别是血液中的巨噬细胞）会发现并通过吞噬作用清理掉沉积的脂肪颗粒。然而，长期过量的脂肪沉积会减弱甚至破坏免疫系统的清理作用。简单来说，当免疫细胞难以吞噬和处理过量的脂肪沉积时，会破裂、死亡、其自身残存的某些细胞结构反而起到固定脂肪颗粒、甚至吸引更多的免疫细胞前来破裂、死亡、稳定脂肪颗粒的作用。如此滚雪球般的后果就是，在脂肪沉积颗粒周围形成了柔软而坚韧的组织结构，就像血管内生了老茧一样将血管逐渐变得狭窄闭塞。与此同时，为了适应逐渐变得狭窄和拥挤的血管，血管壁的肌肉会扩张以方便血浆和各种血液细胞顺利通过，而扩张的血管壁本身也会降低血管的弹性。至此，一种名为“动脉粥样硬化”（atherosclerosis）的疾病产生了。
典型的发生粥样硬化的血管，可以清晰看到右侧血管内壁出现的白色斑块。
动脉粥样硬化会严重威胁人体的血液循环。较为稳定的血管斑块会长期影响局部器官的血液循环，造成供血不足和相应组织缺血；而更严重的，如果血管斑块本身结构较不稳定，就有可能局部破损并释放炎症因子，引起血小板聚集从而形成血栓，严重阻塞血液流通。而血栓本身也有可能从血管壁上脱落，随血液循环进入更狭窄纤细的血管，彻底阻断血液的流动，在数分钟内彻底杀死依靠血液输送氧气和营养的组织和细胞。著名的隐形杀手冠心病（coronary artery disease)的一大诱因，即是为心脏供血的冠状动脉出现动脉粥样硬化和血栓，严重影响了心脏本身获得氧气和营养的能力导致的。而每年在全世界带走600万生命的脑卒中（俗称中风）也有相当大比例是为脑部供血的血管被阻塞所产生的。
更要命的是，从血脂升高，到动脉粥样硬化，到真正出现血管阻塞导致各种心脑血管疾病，周期可能长达几年甚至几十年。而在冠心病或中风在某个看似平常的日子里突然出现、甚至永久带走我们的健康和生命之前的很多很多日子里，我们可能完全没有感觉到自己的身体里隐藏着数不清的、肉眼难以察觉的隐形杀手。
不过，并无必要就此悲观绝望，甚至或多或少产生反工业化、反科学的情绪。就像每个硬币都有两面，仿佛在为人类过去几个世纪的工业化成就高唱悲歌的高血脂疾病，其实从某种程度上也反映了整个生物医学研究和制药工业界的最高成就。在50年的不懈努力之后，我们对脂类分子在身体内的绝大多数代谢步骤了如指掌：包括脂肪是如何被消化系统分解吸收、如何被运输到身体各个器官进行处理、如何被存储和利用，如何被合成和降解。实验室之外，大规模流行病学的研究也为我们清晰描绘出了高血脂病大大小小的从遗传因素到生活方式的可能病因，以及会产生的各种后果。而与之相呼应的，以“他汀”（statin）类为代表的降血脂药物在过去30年的临床实践中，在降低血脂、预防和治疗各种心血管疾病方面取得了令人骄傲的成就；大规模临床数据证明，服用他汀类药物可以将心脏病发病率降低接近三十个百分点。如今，仅在美国就有超过3000万人常规服用他汀类药物。而更新、更有效的治疗高血脂疾病的药物也已在药物开发管道中呼之欲出。
所以过去的时光绝不仅仅是因果循环，原地绕圈。人类在改善自身生活条件和认识自身奥秘的道路上走出一条漂亮的螺旋上升曲线，而且我们有理由认为，未来的每一步都在指引我们走得更高、走的更漂亮。
笔者在此希望借这种大家耳熟能详并且谈虎色变的疾病做引子，串起过去几十年来人类了解自身奥秘、改善自身健康的英雄史诗。这故事串起了医生、科学家、商人、监管机构；这故事里面有好奇心的驱使和头脑里的灵光一现，也有金钱的诱惑和市场力量的无坚不摧，有鲜为人知的孤儿疾病也有上亿人所担忧的健康风险，有成功的荣耀也有失败的悲伤；于是它自然而然的，也代表着我们所有人的梦想、努力和光荣。
“双刃”胆固醇分子
关于高血脂的故事当真是千头万绪，从哪里讲起都可以牵出一段历史、许多人物、数不清的激动人心的事件。让我们从一个大家耳熟能详的分子开始：胆固醇。
胆固醇这个名词和它对健康的危害是如此的深入人心、妇孺皆知，以至于在现代汉语里说某种食物“胆固醇含量高”几乎已经先验性的带有某种恐惧和贬义色彩。人们普遍关心：我的胆固醇为什么会高，胆固醇高了怎么办，吃什么可以降低胆固醇。
胆固醇化学结构式：既是生命所必须，又是健康的杀手。
这样的认知和担心其实相当合理。我们现在已经知道，在血液中流动的脂类物质（也就是所谓“血脂”）主要可分为两类：一类名为甘油三酯，也就是我们饮食中摄入的动物脂肪以及我们身体内存储的脂肪组织的主要成分；另一类就是胆固醇。早在上个世纪第一个十年人们就已经发现，导致动脉粥样硬化的血管斑块中最重要的组成部分之一就是胆固醇。看起来，血液中的胆固醇确实不像是什么好东西。事实上，目前主流的临床指南建议健康人每日胆固醇的摄入量不要超过300毫克，而心脑血管疾病的高危人群还应该进一步控制胆固醇的摄入。
然而好玩的是，如果时光倒退六七十年，主流认知居然与此正好相反。那个时候，人们已经知道胆固醇是我们身体的重要组成部分，是机体维持良好机能的关键要素，而保持一定量的胆固醇摄取是非常重要的。以至于如果你是生活在二十世纪初欧洲的一个素食主义者（注意：植物中胆固醇含量很低），你的家庭医生和亲朋好友可能还会好心的建议你定期服用胆固醇药丸以保证身体健康。事实上，“胆固醇”（chole-sterol）这个名字的来历就从某种程度上反映了这种认知：十八世纪中叶，一名法国医生从胆结石中提取和发现了胆固醇这种物质，很快人们意识到它是胆汁合成的重要原材料，换句话说，对消化系统的功能非常重要。而胆固醇这个名词本身就意味着一种对于“胆”非常重要的“固醇”类化学物质。
而当生物学研究进入微观时代之后，人们更是发现了胆固醇另一个更加重要的生理功能。十九世纪中叶之后，借助显微镜这一伟大发明，人们在微观尺度逐渐开始了解生命的本质。德国植物学家施莱登和动物学家施旺先后提出不管是多么复杂的、甚至看起来似乎从哲学上难以解释的生物体，都是由无数个尺度在微米级别、微小却具备独立的生理功能的名为“细胞”的基本单元所构成的。
施莱登（Matthias Schleiden）和施旺(Theodor Schwann)，细胞学说的集大成者。也许可以真正称为将神秘的生命还原到简单的物理现象的人。
诸君对上面两位先生和他们的细胞学说应该并不陌生，因为哪怕是最厌恶理工科的人都应该在中学政治课本上看到过对细胞学说的详细解释。原因在于，“伟大的革命导师”恩格斯同志用充满热情的语调高度评价了细胞学说的巨大哲学意义。这位革命导师将细胞学说看成是支持唯物主义论点、将神学和不可知论从有机生命这个“最后的避难所”赶出去的里程碑式发现（一个与之相提并论的生物学研究是达尔文的进化论）。
红细胞。这种长得像烧饼一样的细胞是人类最早深入研究和理解的细胞种类之一。
而把一个个细胞分隔开来的物质结构，在动物体内被称为“细胞膜”。说来也有趣，尽管科学界早在150多年前就接受了生物体由细胞组成的理论，而这个理论的一个显然推理就是细胞之间一定存在某种结构，防止细胞间物质自由流动变成一锅杂烩汤，但是这个结构要到近百年后的二十世纪中叶才在电子显微镜下第一次被清晰的看到。无他，细胞膜实在是太薄了——厚度不到10纳米——还不到一根头发丝直径的万分之一，不到一个细胞直径的千分之一。
而要到1972年，第一个被广泛接受的解释细胞膜结构和功能的理论——由美国科学家Singer和Nicholsom提出的“流动镶嵌模型”才呱呱坠地。在这个模型中，由两层脂类分子致密排列构成的膜紧紧包围每一个精巧却脆弱的细胞，并通过在脂类膜上镶嵌的各种蛋白质分子严密的控制着每一个微小细胞的大小、形状、与外界的交流。
电子显微镜下的细胞膜，可以清晰的看到由脂类分子构成的双层膜结构。
而胆固醇正是这层微小到必须动用人类最先进的照相手段才能看到的脂类薄膜的重要组成部分。换句话说，如果没有胆固醇，我们身体里生机勃勃的细胞将一个个凝固、解体、死亡。生命，不管它到底是上帝在创世纪中的随性而为，还是亚里士多德所说的“整体大于部分之和”的神秘现象，或是薛定谔眼中“靠负熵生存”的物理存在，都将在这一瞬间离我们而去。
因此看起来，和我们现在的主流认知相反，“胆固醇是好的”似乎才应该是先验的、不需要质疑的说法，倒是如果有人想“危言耸听”地告诉我们胆固醇太多是“坏”的，则必须要出示足够的证据才行。而且基于“惊人论断必需惊人证据”的道理，我们需要看到逻辑上完美无缺的证据链，才能相信高胆固醇的坏处，才能放心的服用医生处方给我们的降低胆固醇药物。否则，谁知道他们是不是在哗众取宠，甚至是在骗我们的血汗钱？
这里就牵扯出一个更有普遍意义的问题，可能对于迷信微信朋友圈里流转的“某某食物千万不能吃”的读者们会很有意义：当我们听到某某食物有害的言论时，该如何判断这句话的正确性？
胆固醇恰好是一个帮我们做一次思维训练的绝佳例子。因为它一方面是维持生命机能的必需物质，而同时又确实被主流医学界、科学界和政策制定者们共同认定是对人类健康存在巨大威胁。
笔者在这里不揣冒昧地教给诸君一点小窍门：对于一种被声称是威胁健康的物质，读者们应该积极确认它是否至少是部分满足了如下三方面的证据：流行病学的证据、科学研究的证据、以及临床医学的证据。至于类似“我家邻居大妈的弟妹因为吃了XX英年早逝”，或者“80%的精英人士信赖并推荐YYY”的宣传，诸君大可以一笑置之。
所谓流行病学证据，就是在成千上万人规模的调查中，是否吃这种食品的人群里确实健康出了问题，或者反过来，是不是健康出了问题的人群里面吃这种食物的人特别多。以胆固醇为例，在1960年代，美国明尼苏达大学的生理学家Ancel Keys采集了1.5万例中年人的血液样本后发现，血液中胆固醇的含量与心脏病发病率呈现清晰的线性相关。日本小渔村里以海鲜为蛋白质来源的渔夫的胆固醇水平，可以比主要靠动物油脂维持能量的芬兰猎人低一倍，而心脏病发病率则相差有八倍之多！流行病学研究清晰地指向血液胆固醇水平是心脏病发作的罪魁祸首之一。
然而，流行病学研究的致命弱点是“相关性”不一定代表“因果性”。举一个简单的例子吧。如果我们在中国城镇居民做个调查，几乎肯定会发现，经常穿西装和衬衫的男性比穿圆领衫上班的男性心脑血管疾病发病率高，但是我们显然不能直截了当的得出“穿西装会导致心脑血管疾病”的观点，甚至开始着手提倡“简约着装、关爱健康”的脑残口号。因为这一关联背后更有可能的解释是，并非穿西装就会导致心血管疾病，而是在穿西装上班的人群中，有很大比例从事的是高强度案头工作，工作压力、油腻饮食、缺乏睡眠和运动是他们的共同特征，而这些特征才是导致心脑血管疾病的祸首。
这个时候我们就需要来自第二方面的证据：科学研究证据。也就是帮助我们看到在严格控制的实验室条件下，这种食品/物质是不是能够在实验动物上诱导疾病。以胆固醇为例，早在1913年，俄罗斯科学家、后来的苏联医学科学院院长尼古拉•安可切夫(Nikolay Anitschov)就通过实验证明了胆固醇能够导致动脉硬化：他持续喂食胆固醇给兔子，发现兔子很快就出现严重的动脉硬化症状，而这种食草动物在正常情况下一生都不会发生动脉硬化。科学实验证据真正将胆固醇和动脉硬化联系在了一起。而在此后的数十年里，科学实验几乎完美地揭示了胆固醇分子如何堆积在血管壁并导致动脉硬化，从而引发各种心脑血管疾病的过程。（不过笔者这里要提醒各位注意的是，新的科学研究证据显示我们血液中的胆固醇水平倒不见得直接和饮食中的胆固醇水平直接相关，我们后面还会讲到这是为什么）
有了流行病学和科学实验的证据，大多数情况下我们可以放心地说某种物质会或者不会对人类健康产生风险了。但是里面仍然有一个小小的逻辑漏洞：基于实验动物的结论，也许不能随便推广到人类里。比如就胆固醇而言，也许它能在兔子体内引发动脉硬化是因为兔子从不吃肉、对胆固醇分外敏感；而也许在百万年前开了荤的人类对此有足够的免疫力？
临床医学的证据能够最终完美地回答读者和食客们的困惑。还是以胆固醇为例，感谢我们将要在接下来的故事里讲述的几位英雄人物，1987年默克公司的一种名叫美降脂（英文名Mevacor，通用名lovastatin/洛伐他汀）的药物得到美国食品药品监督局批准上市。而默克公司的研究者们和临床医生一道，在1994年结束的一项名为“4S”的临床试验中报告了血液中胆固醇水平下降确实会显著降低心脏病发作的概率。在这项拥有4000多名受试者的试验中，服用美降脂成功地将患者血液中的胆固醇水平降低了35%，而与之相伴的是，患者死于心脏病的风险降低了42%。而在此之后的20年里，在全球范围独立进行的、覆盖超过9万名患者的14项临床试验中，美降脂及其类似药物令人信服地一次又一次证明了降低胆固醇水平会大幅降低患者心脏病风险。
默克公司的美降脂。在上个世纪八九十年代，默克公司的产品在欧美公众眼中几乎是降血脂、远离心血管疾病的代名词。
至此读者们可以看到一个简单的声明“血液中过量胆固醇威胁人类健康”背后需要怎样严密的逻辑和事实支持。亲爱的朋友们，以后当你们在报纸上、电视上、微信朋友圈里看到诸如“吃XX会导致癌症”“以下几种食物千万别碰”的信息的时候，你可以问问自己，做出这样论断的人有没有提供充分的信息支持自己的结论：是否有证据显示食用这些食物的人群确实明显发生疾病？是否有证据揭示这些食物究竟是如何影响健康？是否有数据表明如果确实不吃这些食物，人们罹患某种疾病的概率会下降？或者，这种看起来危言耸听的言论只不过是基于张家大妈、李家小兄弟的个人观察和描述？
好了，希望上面的文字能帮助读者们更好的理解胆固醇。胆固醇是生命所必须的营养物质，而血液中过多的胆固醇会引发动脉硬化，从而引发包括冠心病和中风在内的许多心脑血管疾病。胆固醇确实是一个“有故事”的分子。令人好奇的是，这个“有故事”的分子后面的故事到底是什么？
1972年的美国牛仔城达拉斯，让我们的科学故事，从这里说起。
请看《众里寻“他”：关于高血脂的故事（二）》
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