Science/科学杂志：新药有望攻克丙型肝炎（图）

一种在全世界慢性感染一亿七千万人的病毒将遇到新的劲敌。美国和欧州的审批机构将对两种治疗慢性丙肝（C型肝炎）的新药大开绿灯。丙型肝炎是一种非常危险的疾病，在感染数十年后会导致肝硬化和肝癌。两种新药都是抑制病毒的一种叫NS3-4A的蛋白酶，可望清除70 - 80%病人体内的病毒。这两种新药的效果比目前的非特异性疗法前进了一大步，目前的疗法只能治愈半数以下的治疗病人。这两种新药的问世震惊了这一领域，也成了上周世界肝脏大会上最热的话题。


H&E染色, 光学显微镜下观察的丙型肝炎的病理改变，主要为汇管区大量淋巴细胞浸润。



Trichrome染色, 光学显微镜下显示的肝脏纤维化和早期肝硬化。

[附]  《中国丙型肝炎防治指南》（全文）

 　　丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致 肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华 医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织 国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新研究成果，制订了我国丙 型肝炎防治指南。必须指出，临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，不应将本指南看作为一成不变的金科玉律 。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现，本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。

一、丙型肝炎的病原学

　　（一）HCV特点

　　HCV属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型 ，以小写的英文字母表示基因亚型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占 所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个 优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种。

 　　（二）HCV基因组结构特点

　　HCV基因组含有一个开放读码框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白 。NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸 核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治 疗的重要靶位。

 　　（三）HCV灭活方法

　　HCV对一般化学消毒剂敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等 均可灭活病毒。

二、丙型肝炎的流行病学

　　（一）世界丙型肝炎流行状况

　　丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。

 　　（二）我国丙型肝炎流行状况 　

　全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗 -HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、华 东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗- HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。男女间无明显差异。HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、 2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见此基因型。

　　（三）丙型肝炎传播途径 　

　1．HCV主要经血液传播，主要有：(1)经输血和血制品传播。我国自1993年对 献血员筛查抗-HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛除HCV RN A阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)经破损的皮肤和黏膜传播。 这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%～9 0%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传 统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。

　　2．性传播：与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴 有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危险性更高。

 　　3. 母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。

 　　部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共 用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。

三、丙型肝炎的自然史 　　

        暴露于HCV后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%～70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。

　　感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为 50%～85%。感染后20年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%～4%；中年因输血感染 者为20%～30%；一般人群为10%～15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病 毒率较高；感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致 的有毒物质等也可促进疾病进展。

　　HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维 化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为1%～7%。上述促进丙型肝炎进展 的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。

　　肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化最为主要 。有报道，一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%，如出现失代偿，10年的生存率仅为25%。干扰素(IFN)α治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率较低，但无应答者的HCC发生率较高。

 四、HCV传播的预防

　　（一）丙型肝炎疫苗预防 　目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。

 　（二）严格筛选献血员 　　严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV、 丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。

 　（三）经皮肤和黏膜途径传播的预防 　　推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者 血　　液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。 不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。

 　（四）性传播的预防 　　对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。 对青少年应进行正确的性教育。

　（五）母婴传播的预防 　　对HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的 完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。

五、丙型肝炎的临床诊断

　　（一）急性丙型肝炎的诊断

　　1．流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性 丙型肝炎的潜伏期为2～16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究 。

 　　2．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热， 轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状 ，表现为隐匿性感染。 　　3．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常 在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。

　　有上述1+2+3或2+3者可诊断。

　　（二）慢性丙型肝炎的诊断

　　1．诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析 ，亦可诊断。

　　2．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会 、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中关于肝脏炎 症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HBV 、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所 致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。

　　3．慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应 所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征（sjogren syndrome）、扁平苔藓、 肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

 　　4．肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化 和HCC。

 　　5．混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与 HBV或HIV混合感染较为多见。

 　　6．肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时 HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。

六、丙型肝炎的实验室诊断

　　（一）血清生化学检测 　

　ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平变化可反映肝细胞损害程度，但ALT、 AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行；急性丙型 肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋 白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。

 　　慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正常值上限 。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标，但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。

 　　（二）抗-HCV检测 　

　抗-HCV酶免疫法（EIA）适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但 抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99%，因此，不需要用重组免疫印迹法（RIBA）验证。 但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此 ，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。

　　（三）HCV RNA检测 　　在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到10的5次方～10的 7次方拷贝/ml。

七、丙型肝炎的病理学诊断 　　

        病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以 及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎 症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征，如：（1)单核细胞增 多症样病变，即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；（2)肝细胞大泡性脂肪变 性；（3)胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，小叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；（4)常见界面性炎症。

八、抗病毒治疗目的和药物 　

　（一）抗病毒治疗的目的 　　抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。

    （二）抗病毒治疗的有效药物

九、抗病毒治疗的适应证 　　

       只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。

　　（一）一般丙型肝炎患者的治疗

　　1. 急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如 检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方 案，建议给予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用 利巴韦林800～1000mg/d。

 　　2. 慢性丙型肝炎：(1)ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死 （G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。(2) ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化（S2、S3）者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对 轻微炎症坏死且无明显纤维化（S0、S1）者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测 肝功能。(3)ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFNα治疗。但 最近有研究发现，用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其 病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙 型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚需积累更多病例作进一步研究。

　　3. 丙型肝炎肝硬化：(1)代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。(2)失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。

 　　4. 肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。

 　　（二）特殊丙型肝炎患者的治疗

　　1. 儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。

　　2. 酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性 、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。

　　3. 合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗-HCV治疗；对于两种病毒均呈 活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗-HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗-HCV治疗主要取决于患者的CD4+细 胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒 治疗（HAART）指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2 或S3的患者，需同时给予抗-HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗-HIV核苷类 似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者（CD4+阳性淋巴 细胞<2×108/L），应首先给予抗-HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗-HCV治疗。

 　　4. 慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者（特别是准备行 肾移植的患者），可单用IFNα治疗（应注意在透析后给药）。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。

十一、抗病毒治疗应答的类型及影响因素

十二、慢性丙型肝炎治疗方案 　　

            治疗前应进行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。

　　HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可选用下列方案之一：

1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案 　

2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案

3. 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案

　（三）对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNα治疗后复发的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47%，60%)；对于初次单用IFNα无应答的患者，采 用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低（分别为12%～ 15%和34%～40%）。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。  

   十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法

   十四、丙型肝炎患者的监测和随访

　　（一）对接受抗病毒治疗患者的随访监测

　　1. 治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及 尿常规。开始治疗后的第1个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。

　　2. 生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1 次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。

　　3. 病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应 检测HCV RNA。

 　　4. 不良反应的监测：所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。 对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。

十五、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性

　　患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解 释本病的自然病程，并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及 所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合 ，从而提高疗效。